Pyridin, Diazine und gesättigte N-Heterocyclen
Wie Pyridin am Ring-Stickstoff reagiert, wie man die drei Diazine und die gesättigten Sechsringe Piperidin und Piperazin unterscheidet und wie die Hantzsch-Synthese 1,4-Dihydropyridine aufbaut.
Das Wichtigste in Kürze
- Pyridin ist der aromatische N-Sechsring, dessen freies Elektronenpaar in der Ringebene liegt; davon leiten sich die Diazine und durch Hydrierung Piperidin und Piperazin ab.
- Elektrophile greifen Pyridin am Stickstoff an: Iodmethan liefert N-Methylpyridiniumiodid, Acetylchlorid N-Acetylpyridiniumchlorid.
- \(\ce{H2O2}\) in Essigsäure oxidiert Pyridin zum nach außen ungeladenen Pyridin-N-oxid, das elektrophil bevorzugt in 4-Position substituiert wird.
- Pyridazin ist das 1,2-, Pyrimidin das 1,3- und Pyrazin das 1,4-Diazin; Minoxidil ist ein Pyrimidin-N-oxid, Rosuvastatin enthält Pyrimidin.
- Piperidin ist ein gesättigtes sekundäres Amin mit einem Ring-N, Piperazin ein gesättigter Sechsring mit zwei NH in 1,4-Stellung, 1,4-Dioxan der entsprechende Ring mit zwei O.
- Die Hantzsch-Synthese macht aus Aldehyd, zwei β-Ketoestern und Ammoniak ein 1,4-Dihydropyridin unter Abspaltung von drei Äquivalenten Wasser; der C-4-Rest stammt aus dem Aldehyd.
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Stickstoff im Sechsring
Pyridin ist der Grundkörper der stickstoffhaltigen Sechsring-Aromaten. Von ihm leiten sich die Diazine mit zwei Ring-N ab und durch Hydrierung die gesättigten Ringe Piperidin und Piperazin. Diese Ringe stecken in vielen Arzneistoffen, vom Antihistaminikum Levocetirizin bis zum Calciumkanalblocker Nifedipin.
Pyridin: Reaktionen am Stickstoff
Pyridin trägt sein freies Elektronenpaar in einem sp²-Orbital in der Ringebene. Es gehört nicht zum aromatischen Sextett (Grundlagen unter Heteroaromaten). Deshalb steht es Elektrophilen zur Verfügung, ohne dass die Aromatizität verloren geht. Der Ring selbst ist dagegen ein π-Mangel-Aromat. Elektrophile greifen daher zuerst den Stickstoff an und nicht die Ring-C-Atome.
Alkylierung und Acylierung
Mit Iodmethan reagiert Pyridin in einer \(S_N2\)-Reaktion zum N-Methylpyridiniumiodid. Der Stickstoff wird dabei vierbindig und positiv geladen.
\[\ce{C5H5N + CH3I -> [C5H5NCH3]+ + I-}\]
Genauso liefert Benzylbromid das N-Benzylpyridiniumbromid. Mit Acetylchlorid entsteht N-Acetylpyridiniumchlorid. Dieses Salz gibt die Acetylgruppe leicht an Nucleophile weiter. Darum setzt man Pyridin bei Acylierungen gern als Base und Katalysator ein.
Suchst du unter mehreren Strukturformeln das Produkt aus Pyridin und Iodmethan, prüfe drei Dinge. Die Methylgruppe sitzt am Stickstoff. Der Stickstoff trägt eine positive Ladung. Iodid ist das Gegenion. Formeln mit einer Methylgruppe an C-2, C-3 oder C-4 scheiden aus, denn am Ring-Kohlenstoff methyliert Iodmethan nicht.
Pyridin-N-oxid
Oxidiert man Pyridin mit \(\ce{H2O2}\) in Essigsäure, entsteht das Pyridin-N-oxid. Das eigentliche Oxidationsmittel ist die dabei gebildete Peroxyessigsäure.
Pyridin, dessen Ring-Stickstoff über eine N–O-Bindung ein Sauerstoffatom trägt. Der Stickstoff ist formal positiv, der Sauerstoff formal negativ geladen. Das Molekül ist damit nach außen ungeladen.
Der Sauerstoff wirkt über seinen +M-Effekt als Elektronendonor. Seine Elektronendichte gelangt nach C-2, C-4 und C-6, wie die Grenzformeln zeigen. Elektrophile substituieren das N-oxid daher bevorzugt in 4-Position. Mit Nitriersäure entsteht so 4-Nitropyridin-N-oxid. Pyridin selbst reagiert dagegen träge und an C-3 (elektrophile Substitution am Pyridin). Das N-oxid ist also ein Umweg, um Pyridin in 4-Stellung zu funktionalisieren. Den Sauerstoff entfernt man anschließend wieder, etwa mit \(\ce{PCl3}\).
Diazine
Ersetzt man im Pyridin eine weitere CH-Gruppe durch Stickstoff, erhält man ein Diazin.
Aromatischer Sechsring aus vier CH-Gruppen und zwei Stickstoffatomen, Summenformel \(\ce{C4H4N2}\). Nach der Stellung der beiden N gibt es drei Isomere.
Beide Stickstoffatome sind pyridinartig. Ihr freies Elektronenpaar liegt in der Ringebene, und keines trägt ein H. Die Isomere unterscheiden sich nur im Abstand der beiden N.
| Name | Stellung der N | Lage im Ring |
|---|---|---|
| Pyridazin | 1,2 | direkt benachbart |
| Pyrimidin | 1,3 | durch ein C-Atom getrennt |
| Pyrazin | 1,4 | einander gegenüber |
Die Zuordnung der Diazine wird im Examen gerne gefragt: Pyridazin ist das 1,2-, Pyrimidin das 1,3- und Pyrazin das 1,4-Diazin. Prüfe vor dem Benennen, ob wirklich ein aromatischer Sechsring vorliegt.
An einer Strukturformel gehst du am besten so vor:
- Ringgröße: Es müssen sechs Ringatome sein. Ein Fünfring mit zwei N ist ein Azol wie Pyrazol oder Imidazol (Azole) und kein Pyrimidin.
- Stickstoff zählen: Ein Ring-N bedeutet Pyridin. Ein Pyridin-3-yl-Rest ist deshalb keine Pyrimidin-Teilstruktur. Drei N in 1,3,5-Stellung bilden ein Triazin, von dem sich etwa die Isocyanursäure ableitet.
- Aromatizität: Ein gesättigter Ring mit zwei 1,4-ständigen N ist Piperazin und gehört in den nächsten Abschnitt.
- Abstand der N: Benachbart heißt Pyridazin, ein C dazwischen Pyrimidin, gegenüber Pyrazin.
Weil Pyrazin keine NH-Bindung besitzt, verhält es sich gegenüber Carbonylverbindungen anders als ein sekundäres Amin. Mit Ketonen bildet es kein Enamin, denn dafür braucht der Stickstoff ein H-Atom.
In Arzneistoffen ist vor allem Pyrimidin verbreitet. Das Statin Rosuvastatin enthält einen Pyrimidinring. Minoxidil ist ein Pyrimidin-N-oxid. Es trägt zwei Aminogruppen und einen Piperidinring, der über seinen Stickstoff am Pyrimidin hängt.
Piperidin, Piperazin, Dioxan
Hydriert man Pyridin vollständig, entsteht Piperidin. Es ist ein gesättigter Sechsring mit nur einem Stickstoffatom, das eine NH-Gruppe bildet. Chemisch ist Piperidin ein cyclisches aliphatisches, und zwar sekundäres Amin. Sein Stickstoff ist an zwei C-Atome und ein H gebunden (Einteilung der Amine). Der gesättigte Fünfring Pyrrolidin ist ebenso ein sekundäres Amin. Weil ihr Elektronenpaar nicht aromatisch eingebunden ist, sind beide deutlich basischer als Pyridin (Basizität der N-Heterocyclen).
Piperazin ist ein gesättigter Sechsring mit zwei NH-Gruppen in 1,4-Stellung. Es ist also das vollständig hydrierte Pyrazin. Die Ziffern stimmen überein, die Bindungen nicht. Diese Unterscheidung solltest du sicher können, denn Pyrazin und Piperazin tragen ihre Stickstoffatome beide in 1,4-Stellung.
- aromatisch, drei Doppelbindungen im Ring
- planarer Ring
- beide N ohne H, pyridinartig
- Diazin
- gesättigt, nur Einfachbindungen
- Sesselkonformation
- zwei NH-Gruppen
- cyclisches sekundäres Diamin
Piperazin steckt in vielen Arzneistoffen. Das Antihistaminikum Levocetirizin enthält einen Piperazinring. Häufig ist auch der N-Methylpiperazinyl-Rest, etwa in Sildenafil oder Clozapin. Ein über N gebundener gesättigter Sechsring mit zwei 1,4-ständigen Stickstoffatomen ist immer ein Piperazinring. Das gilt auch dann, wenn beide N substituiert sind und kein H mehr tragen.
Ersetzt man beide NH-Gruppen durch Sauerstoff, erhält man 1,4-Dioxan. Es ist ein gesättigter Sechsring mit zwei O-Atomen, also ein cyclischer Diether und kein Amin (Ether). Morpholin liegt dazwischen. Es trägt ein O und ein NH in 1,4-Stellung.
Hantzsch-Dihydropyridinsynthese
Die Hantzsch-Synthese baut den Pyridinring in einem Topf aus drei Komponenten auf. Man braucht einen Aldehyd, zwei Äquivalente eines β-Ketoesters wie Acetessigsäureethylester und Ammoniak. Allgemein eignen sich 1,3-Dicarbonylverbindungen. Produkt ist ein 1,4-Dihydropyridin. Wie bei der Cyclokondensation der Fünfringe schließt sich der Ring unter Wasserabspaltung.
Mit Benzaldehyd sieht die Bilanz so aus:
\[\ce{C6H5CHO + 2 CH3COCH2COOC2H5 + NH3 -> C19H23NO4 + 3 H2O}\]
Die drei Wassermoleküle stammen aus drei Kondensationen. Der Aldehyd kondensiert in einer Knoevenagel-Reaktion mit dem ersten Ketoester. Der zweite Ketoester bildet mit Ammoniak ein Enamin. Beim Ringschluss wird das dritte Wasser frei.
Jedes Ringatom lässt sich einem Edukt zuordnen. Der Stickstoff stammt aus dem Ammoniak. C-4 ist das frühere Carbonyl-C des Aldehyds und trägt dessen Rest, hier Phenyl. Die Atome C-2/C-3 und C-5/C-6 liefern die beiden Ketoester. C-2 und C-6 tragen deshalb die Methylgruppen der Acetylreste, C-3 und C-5 die Estergruppen. Mit zwei gleichen Ketoestern ist das Produkt symmetrisch. Eine Spiegelebene läuft dann durch N-1 und C-4.
Hantzsch-Bilanz: 1 Aldehyd + 2 β-Ketoester + 1 \(\ce{NH3}\) ergeben 1 Dihydropyridin + 3 \(\ce{H2O}\). Der Rest an C-4 verrät den Aldehyd.
Nach diesem Muster entstehen die Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ. Am Beispiel Nifedipin läuft die Retrosynthese so:
- Stickstoff: N-1 mit seinem H stammt aus Ammoniak.
- C-4: Der 2-Nitrophenylrest weist auf 2-Nitrobenzaldehyd.
- Seitenteile: Methyl an C-2/C-6 und Methylester an C-3/C-5 ergeben zweimal Acetessigsäuremethylester.
- Kontrolle: Beide Hälften sind gleich, das Produkt ist symmetrisch, und es werden drei Äquivalente Wasser frei.
Quiz
Aussage 1
Piperidin ist ein cyclisches sekundäres Amin mit nur einem Stickstoffatom im gesättigten Sechsring.
Piperidin ist das vollständig hydrierte Pyridin. Sein Ring-N ist an zwei C und ein H gebunden.
Aussage 2
Pyridin-N-oxid trägt nach außen eine positive Gesamtladung und liegt daher als Salz vor.
Im N-oxid ist N formal positiv und O formal negativ geladen. Die Ladungen gleichen sich aus, das Molekül ist nach außen ungeladen.
Aussage 3
Bei der Hantzsch-Synthese aus einem Aldehyd, zwei β-Ketoestern und Ammoniak werden insgesamt zwei Äquivalente Wasser abgespalten.
Es laufen drei Kondensationen ab: Knoevenagel-Reaktion, Enaminbildung und Ringschluss. Dabei werden drei Äquivalente Wasser frei.
Aussage 4
Im Pyridazin stehen sich die beiden Ring-Stickstoffatome im Sechsring direkt gegenüber.
Pyridazin ist das 1,2-Diazin mit benachbarten N-Atomen. Gegenüberliegende N in 1,4-Stellung hat das Pyrazin.
Aussage 5
Bei der Umsetzung von Pyridin mit Iodmethan entsteht ein Salz, in dem die Methylgruppe am positiv geladenen Ring-Stickstoff sitzt.
Das Elektronenpaar des Ring-N greift Iodmethan an. Es entsteht N-Methylpyridiniumiodid mit Iodid als Gegenion.
Aussage 6
Ein aromatischer Sechsring, dessen zwei Stickstoffatome durch genau ein C-Atom getrennt sind, ist Pyrimidin.
Diese Anordnung entspricht der 1,3-Stellung. Das 1,3-Diazin heißt Pyrimidin.
Aussage 7
Das Antihistaminikum Levocetirizin enthält einen Piperazinring.
Levocetirizin trägt einen gesättigten Sechsring mit zwei Stickstoffatomen in 1,4-Stellung, also Piperazin.
Aussage 8
Elektrophile wie das Nitronium-Ion substituieren Pyridin-N-oxid bevorzugt in 3-Position.
Der Sauerstoff erhöht über seinen +M-Effekt die Elektronendichte an C-2, C-4 und C-6. Bevorzugt wird die 4-Position substituiert.
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