Reaktionsmechanismen

Nucleophile aromatische Substitution über den Meisenheimer-Komplex

Wie Nucleophile über eine anionische Zwischenstufe Halogen an nitroaktivierten Aromaten ersetzen, und wie Sanger-Reagenz und Ofloxacin-Synthese diese Reaktion nutzen.

Prüfungsrelevanz: gut zu wissen ✓ gelesen
Das Wichtigste in Kürze5 Punkte
  • Die nucleophile aromatische Substitution ersetzt eine Gruppe am Aromaten durch ein Nucleophil, entweder per Additions-Eliminierung oder per Eliminierungs-Addition über Arine.
  • Die Additions-Eliminierung verläuft über den anionischen Meisenheimer-Komplex; die Addition ist geschwindigkeitsbestimmend.
  • Nitrogruppen in ortho/para stabilisieren die Ladung über –M und aktivieren stärker als in meta; eine para-Methoxygruppe desaktiviert.
  • Die Halogenreaktivität sinkt F > Cl > Br > I, daher ist 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol als Sanger-Reagenz besser als das Chlorderivat.
  • In der Ofloxacin-Synthese ersetzt N-Methylpiperazin das Fluor para zur Carbonylgruppe, das meta-Fluor bleibt.

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Worum es geht

Elektronenarme Aromaten nehmen Nucleophile auf, anstatt sie abzuweisen. Auf diesem Weg entstehen Reagenzien wie 2,4-Dinitrophenylhydrazin und Arzneistoffe wie das Chinolon Ofloxacin.

Mechanismen im Überblick

Bei der nucleophilen aromatischen Substitution (\(\mathrm{S_NAr}\)) ersetzt ein Nucleophil eine Gruppe am Aromaten. Dafür gibt es zwei Wege. Der Additions-Eliminierungs-Mechanismus braucht elektronenziehende Substituenten. Nicht aktivierte Halogenaromaten reagieren nach dem Eliminierungs-Additions-Mechanismus über Arine.

Anders als bei der \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion ist ein Rückseitenangriff unmöglich, denn der Ring versperrt den Weg. Das Nucleophil addiert zuerst, die Abgangsgruppe geht danach. Alkylhalogenide reagieren nie so. Eine anionotrope 1,2-Verschiebung tritt nicht auf. Die Abgangsgruppe muss kein Halogenid sein: Bei der Verkochung von Diazoniumsalzen verlässt \(\ce{N2}\) den Ring.

Meisenheimer-Komplex und Aktivierung

Am Beispiel 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol mit Hydroxid:

  1. Angriff: \(\ce{OH-}\) addiert an das C-Atom mit dem Chlor. Dieser Schritt ist geschwindigkeitsbestimmend.
  2. Zwischenstufe: Es entsteht der Meisenheimer-Komplex, ein nicht aromatisches Anion mit \(sp^3\)-Kohlenstoff. Die Ladung verteilt sich auf die ortho- und para-C-Atome und die Nitro-Sauerstoffe.
  3. Abspaltung: Chlorid tritt aus, der Ring wird wieder aromatisch.

Mechanismus der nucleophilen aromatischen Substitution an 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol mit Grenzformeln des Meisenheimer-Komplexes.

Additions-Eliminierung über den Meisenheimer-Komplex: Die Nitrogruppen in 2- und 4-Stellung übernehmen die negative Ladung.

Je besser ein Substituent das Anion stabilisiert, desto schneller die Reaktion. Nitrogruppen in ortho- oder para-Stellung nehmen die Ladung über den –M-Effekt auf. In meta-Stellung wirkt nur der schwächere –I-Effekt. Eine para-Methoxygruppe schiebt Elektronen in den Ring und desaktiviert gegenüber Fluorbenzol (siehe Substituenteneffekte).

Für Reihen zählt man die Nitrogruppen in ortho- und para-Stellung:

  • Ethanolat: 4-Fluoranisol < Fluorbenzol < 1-Fluor-3-nitrobenzol < 1-Fluor-4-nitrobenzol < 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol
  • \(\ce{OH-}\): 1-Chlor-3-nitro- < 1-Chlor-4-nitro- < 1-Chlor-3,4-dinitro- < 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol

Das 3,4-Isomer hat nur eine para-Nitrogruppe. Mit drei Nitrogruppen hydrolysiert 1-Chlor-2,4,6-trinitrobenzol schon milder als 1-Chlor-4-nitrobenzol.

Halogenreihenfolge und Sanger-Reagenz

Weil die Addition das Tempo bestimmt, zählt die Stärke der C–X-Bindung kaum. Fluor macht das Ring-C-Atom mit seinem starken –I-Effekt am positivsten. Die Reaktivität sinkt daher in der Reihe F > Cl > Br > I.

💡 Merke

Bei der \(\mathrm{S_NAr}\) ist Fluor das beste Halogen, bei der \(\mathrm{S_N2}\) das schlechteste.

Deshalb reagiert 2,4-Dinitrofluorbenzen schneller als das Chlorderivat und ist das bessere Derivatisierungsreagenz. Als Sanger-Reagenz setzt es Amine zu 2,4-Dinitrophenyl-Derivaten um. Mit Dimethylamin entstehen N,N-Dimethyl-2,4-dinitroanilin und HF.

Reaktionsschema 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol mit Dimethylamin.

Sanger-Reagenz: 1-Fluor-2,4-dinitrobenzol bildet mit Aminen 2,4-Dinitrophenyl-Derivate.

Die Anwendung auf Peptide steht bei der N-terminalen Sequenzanalyse.

Umsetzungen nitroaktivierter Halogenaromaten

Nitroaktivierte Chloraromaten reagieren mit O- und N-Nucleophilen. Das Grundbeispiel ist die Hydrolyse:

\[\ce{C6H3Cl(NO2)2 + OH- -> C6H3(OH)(NO2)2 + Cl-}\]

Substrat Nucleophil Produkt
1-Chlor-2,4-dinitrobenzol \(\ce{OH-}\) 2,4-Dinitrophenol
1-Chlor-2,4-dinitrobenzol Ethanolat 1-Ethoxy-2,4-dinitrobenzol
1-Chlor-2,4-dinitrobenzol Hydrazin 2,4-Dinitrophenylhydrazin
2-Chlor-1,3,5-trinitrobenzol \(\ce{OH-}\) Pikrinsäure
1-Chlor-4-nitrobenzol NaOH 4-Nitrophenol
ortho- oder para-Nitrochlorbenzol Phenolat Diarylether

Anwendung: Ofloxacin-Synthese

Auch eine Carbonylgruppe zieht über den –M-Effekt Elektronen ab. Das nutzt die Synthese von Ofloxacin. Ein difluorierter Pyridobenzoxazinon-carbonsäureester wird mit N-Methylpiperazin erhitzt.

Reaktionsschema der Umsetzung des difluorierten Ofloxacin-Vorprodukts mit N-Methylpiperazin.

Regioselektive SNAr in der Ofloxacin-Synthese: Substitution des Fluors para zur Carbonylgruppe.

Ersetzt wird nur das Fluor para zur Carbonylgruppe, denn nur dort nimmt die C=O-Gruppe die Ladung des Meisenheimer-Komplexes auf. Das meta-Fluor bleibt erhalten. Der 4-Methylpiperazin-1-yl-Rest sitzt danach neben dem sauerstofftragenden Ring-C-Atom. Aromatische H-Atome ersetzt das Amin nicht, weil Hydrid keine Abgangsgruppe ist.

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Aussage 1

1-Chlor-3-nitrobenzol reagiert mit Hydroxid schneller als 1-Chlor-4-nitrobenzol.

Umgekehrt: Die para-Nitrogruppe stabilisiert den Meisenheimer-Komplex über –M, die meta-Nitrogruppe nur über –I.

Aussage 2

Bei der nucleophilen aromatischen Substitution nach dem Additions-Eliminierungs-Mechanismus reagieren Chloraromaten schneller als die entsprechenden Fluoraromaten.

Die Reihenfolge ist F > Cl > Br > I, weil die Addition geschwindigkeitsbestimmend ist und Fluor das Ring-C-Atom am stärksten positiviert.

Aussage 3

Im Meisenheimer-Komplex aus 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol und Hydroxid wird die negative Ladung auch von den Sauerstoffatomen der Nitrogruppen übernommen.

Die Nitrogruppen in 2- und 4-Stellung delokalisieren die Ladung über ihren –M-Effekt.

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