Grignard-Reaktionen mit Estern, CO₂ und Nitrilen
Wie Grignard-Verbindungen mit Estern, Lactonen, Säurechloriden, Kohlendioxid, Nitrilen und einigen weiteren Elektrophilen reagieren und wie man daraus das Produkt ableitet.
Das Wichtigste in Kürze
- Grignard-Verbindungen addieren an Carbonsäurederivate, Kohlendioxid und Nitrile: Ester geben tertiäre Alkohole, \(\ce{CO2}\) gibt Carbonsäuren, Nitrile geben Ketone.
- Ester, Lactone und Säurechloride verbrauchen zwei Äquivalente und liefern tertiäre Alkohole mit zwei gleichen Resten, weil das intermediäre Keton reaktiver ist als der Ester.
- Ameisensäureester liefern sekundäre Alkohole, etwa Methylformiat mit \(\ce{C6H5MgBr}\) Diphenylmethanol. Alkohole mit drei verschiedenen Resten oder primäre Alkohole sind über Ester nicht zugänglich.
- Die Carboxylierung von \(\ce{C6H5MgBr}\) mit überschüssigem \(\ce{CO2}\) ergibt nach Ansäuern Benzoesäure, also eine Carbonsäure mit einem C mehr.
- Nitrile addieren nur einmal zum Imin-Magnesiumsalz. Erst die saure Hydrolyse liefert das Keton, etwa Acetophenon aus Benzonitril und \(\ce{CH3MgBr}\).
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Worum es geht
Grignard-Verbindungen greifen außer Aldehyden und Ketonen auch Carbonsäurederivate, Kohlendioxid und Nitrile an. Je nach Elektrophil entstehen tertiäre Alkohole, Carbonsäuren oder Ketone. Wer diese Muster kennt, kann Syntheseschritte in Arzneistoffsynthesen vorwärts wie rückwärts lesen.
Ester, Lactone und Säurechloride
Carbonsäureester, Lactone und Säurechloride tragen am Carbonyl-C eine Abgangsgruppe. Grignard-Verbindungen greifen hier zweimal an und liefern nach wässriger Aufarbeitung tertiäre Alkohole. Zwei der drei Reste am Carbinol-C stammen aus der Grignard-Verbindung und sind deshalb gleich. Benzoesäuremethylester gibt mit zwei Äquivalenten Methylmagnesiumbromid 2-Phenylpropan-2-ol:
\[\ce{C6H5COOCH3 + 2 CH3MgBr -> C6H5C(CH3)2OMgBr + CH3OMgBr}\]
\[\ce{C6H5C(CH3)2OMgBr + H3O+ -> C6H5C(CH3)2OH + Mg^2+ + Br- + H2O}\]
Die Methoxygruppe verlässt das Molekül als Magnesiumalkoholat. Bei der Aufarbeitung wird daraus Methanol, ein Ether entsteht aus ihr nicht. Man nutzt die Reaktion, um aus einem einfachen Ester in einem Schritt einen tertiären Alkohol aufzubauen.
Mechanismus
Der erste Teil ist eine Additions-Eliminierung wie bei allen Carbonsäurederivaten. Der zweite Teil ist die bekannte Grignard-Addition an Ketone.
- Erster Angriff: Das nucleophile C-Atom der Grignard-Verbindung addiert an das Carbonyl-C des Esters.
- Tetraedrische Zwischenstufe: Es entsteht ein Magnesiumalkoholat mit vier Substituenten am ehemaligen Carbonyl-C.
- Eliminierung: Das Methanolat \(\ce{CH3O-}\) tritt aus, die C=O-Bindung bildet sich zurück. Es liegt ein Keton vor, hier Acetophenon.
- Zweiter Angriff: Das Keton addiert sofort ein zweites Äquivalent zum tertiären Magnesiumalkoholat.
- Protonierung: Verdünnte Säure bei der Aufarbeitung liefert den tertiären Alkohol.
Warum bleibt die Reaktion nicht beim Keton stehen? Im Ester schiebt der Alkoxy-Sauerstoff Elektronendichte in die Carbonylgruppe (+M-Effekt). Das Carbonyl-C des Ketons ist deshalb elektrophiler als das des Esters. Das Keton reagiert also schneller als der noch vorhandene Ester und ist nur Zwischenstufe, nie Hauptprodukt.
Ein Examensklassiker: Ester, Lactone und Säurechloride verbrauchen zwei Äquivalente Grignard-Reagenz und ergeben tertiäre Alkohole mit zwei gleichen Resten aus der Grignard-Verbindung. Achte darauf, dass das intermediäre Keton reaktiver ist als der Ester und daher weiterreagiert.
Varianten und Beispiele
Säurechloride reagieren genauso, nur tritt Chlorid als Abgangsgruppe aus. Man erhält sie aus Carbonsäuren mit \(\ce{SOCl2}\). So wird aus Essigsäure über Acetylchlorid und zwei Äquivalente Ethylmagnesiumbromid 3-Methylpentan-3-ol. Bei Lactonen öffnet sich der Ring. Der Ring-Sauerstoff wird zur zweiten OH-Gruppe, es entsteht ein Diol.
| Edukt | Grignard-Verbindung (2 Äq.) | Produkt |
|---|---|---|
| Methylacetat | \(\ce{C6H5MgBr}\) | 1,1-Diphenylethanol |
| Methylbenzoat | Propylmagnesiumbromid | 4-Phenylheptan-4-ol |
| Methylbenzoat | \(\ce{C2H5MgBr}\) | 3-Phenylpentan-3-ol |
| γ-Butyrolacton | \(\ce{CH3MgBr}\) | 4-Methylpentan-1,4-diol |
| Methylformiat | \(\ce{C6H5MgBr}\) | Diphenylmethanol |
Methylbenzoat und Ethylmagnesiumbromid führen also zum tertiären Alkohol. 1-Phenylpropan-1-ol trägt nur eine Ethylgruppe und entstünde aus Benzaldehyd. Der Ethylester verhält sich wie der Methylester: Benzoesäureethylester und Methylmagnesiumiodid ergeben ebenfalls 2-Phenylpropan-2-ol.
Ameisensäureester sind der Sonderfall. Am Carbonyl-C sitzt ein H statt eines Kohlenstoffrests. Die Zwischenstufe ist daher ein Aldehyd, das Endprodukt ein sekundärer Alkohol mit zwei gleichen Resten. Formal wird das Carbonyl-C dabei reduziert. Seine Oxidationszahl sinkt von +2 im Formiat auf 0 im sekundären Alkohol. Aus Methylformiat und Ethylmagnesiumbromid entsteht so Pentan-3-ol.
Retrosynthese prüfen
Ob ein Alkohol aus Ester und Grignard-Verbindung zugänglich ist, liest man am Carbinol-C ab:
- Tertiärer Alkohol mit zwei gleichen Resten: Ester der Säure mit dem dritten Rest plus Grignard-Verbindung mit dem doppelten Rest.
- Sekundärer Alkohol mit zwei gleichen Resten: Ameisensäureester plus Grignard-Verbindung.
- Drei verschiedene Reste wie bei 3-Methylhexan-3-ol (Methyl, Ethyl, Propyl): nur über Keton plus Grignard-Verbindung.
- Primäre Alkohole, auch solche mit quartärem Nachbar-C wie 2,2-Dimethylpropan-1-ol: nie aus einem Ester, denn das Carbinol-C erhält dort immer zwei neue C-Reste.
Carboxylierung
Grignard-Verbindungen addieren auch an Kohlendioxid. Nach saurer Aufarbeitung erhält man eine Carbonsäure, die ein C-Atom mehr enthält als das eingesetzte Halogenid.
Die Carboxylierung ist die Einführung einer Carboxygruppe durch Umsetzung mit \(\ce{CO2}\). Mit Grignard-Verbindungen entsteht zuerst ein Carboxylat-Magnesiumsalz, nach dem Ansäuern die freie Carbonsäure.
Aus Brombenzol und Magnesium wird in trockenem Ether Phenylmagnesiumbromid (zur Herstellung siehe Grignard-Verbindungen). Mit Kohlendioxid und Säure entsteht Benzoesäure:
\[\ce{C6H5Br + Mg -> C6H5MgBr}\]
\[\ce{C6H5MgBr + CO2 -> C6H5COOMgBr}\]
\[\ce{C6H5COOMgBr + H3O+ -> C6H5COOH + Mg^2+ + Br- + H2O}\]
So baut man aus einem Halogenid gezielt eine Carbonsäure auf.
- Angriff: Das nucleophile Aryl-C greift das elektrophile C-Atom von \(\ce{CO2}\) an.
- Carboxylat-Salz: Es entsteht Magnesiumbenzoat. Die negative Ladung verteilt sich über beide O-Atome, das Carboxylat ist kaum elektrophil und reagiert nicht weiter.
- Ansäuern: Verdünnte Mineralsäure protoniert das Carboxylat zur freien Säure.
Kohlendioxid wird im Überschuss eingesetzt, praktisch als Trockeneis oder eingeleitetes Gas. So trifft jedes Grignard-Molekül auf frisches \(\ce{CO2}\). Benzophenon oder Triphenylmethanol bilden sich unter diesen Bedingungen höchstens als Nebenprodukte. Bis zur Aufarbeitung muss alles wasserfrei bleiben, sonst protolysiert die Grignard-Verbindung zu Benzol.
Die Carboxylierung von Phenylmagnesiumbromid wird im Examen gerne gefragt. Achte darauf, dass das Produkt Benzoesäure ist: Die COOH-Gruppe sitzt genau dort, wo vorher das Brom stand. Anders als bei der Kolbe-Schmitt-Reaktion wird kein Phenolat am Ring carboxyliert, sondern ein Halogenid über die Metall-C-Bindung.
Nitrile zu Ketonen
Nitrile addieren Grignard-Verbindungen nur einmal. Es entsteht ein Imin-Magnesiumsalz, das bei saurer Hydrolyse ein Keton liefert. Benzonitril und Methylmagnesiumbromid ergeben Acetophenon:
\[\ce{C6H5CN + CH3MgBr -> C6H5C(CH3)=NMgBr}\]
\[\ce{C6H5C(CH3)=NMgBr + 2 H3O+ -> C6H5COCH3 + NH4+ + Mg^2+ + Br- + H2O}\]
Die Reaktion ist damit eine gezielte Ketonsynthese. Zu Herstellung und weiteren Reaktionen der Stoffklasse siehe Nitrile.
- Angriff: Der Methylrest addiert an das elektrophile Nitril-C.
- Imin-Magnesiumsalz: Der Stickstoff trägt nun eine negative Ladung. Dieses Imin-Anion ist nicht elektrophil und wird kein zweites Mal angegriffen.
- Protonierung: Bei der sauren Aufarbeitung entsteht über das Imin das Iminium-Ion.
- Wasseraddition: Wasser greift das Iminium-C an, es bildet sich ein Halbaminal.
- Abspaltung: Ammonium tritt aus, zurück bleibt das Keton.
Das Keton entsteht erst bei der Aufarbeitung. Zu diesem Zeitpunkt ist die Grignard-Verbindung bereits durch Wasser zerstört. Deshalb liefert auch überschüssiges Methylmagnesiumbromid mit Benzonitril nur Acetophenon.
Der Rest aus der Grignard-Verbindung bindet immer an das Nitril-C, nie an den Stickstoff. Acetonitril und Phenylmagnesiumbromid ergeben daher Acetophenon und kein N-Phenylimin. Aromatische Nitrile führen ebenso zu Ketonen, Aldehyde entstehen auf diesem Weg nicht.
Kohlenstoffbilanz: Keton = C-Atome des Nitrils (einschließlich Nitril-C) + C-Atome der Grignard-Verbindung. Das Nitril-C wird zum Carbonyl-C.
Propionitril (3 C) und Ethylmagnesiumbromid (2 C) ergeben Pentan-3-on. Benzonitril und Phenylmagnesiumbromid führen zu Benzophenon. Für Butan-2-on wählt man Propionitril mit \(\ce{CH3MgBr}\) oder Acetonitril mit \(\ce{C2H5MgBr}\). Besonders prüfungsrelevant ist Benzonitril mit Methylmagnesiumbromid zu Acetophenon: Achte auf die Einfachaddition und darauf, dass das Keton erst durch Hydrolyse des Imins entsteht.
Hydriert man das Imin, statt es zu hydrolysieren, erhält man ein Amin. Aus Benzonitril und Methylmagnesiumbromid wird so 1-Phenylethylamin. Es fällt als Racemat an, weil Wasserstoff das planare Azomethin-C von beiden Seiten gleich oft angreift.
Zwischenstufe ist ein neutrales Keton, das schon in der Reaktionslösung vorliegt. Es addiert ein zweites Äquivalent. Produkt: tertiärer Alkohol.
Zwischenstufe ist ein negativ geladenes Imin-Anion, das nicht weiter reagiert. Das Keton entsteht erst bei der Hydrolyse. Produkt: Keton.
Weitere Elektrophile
Auch andere Elektrophile mit polarisierten Mehrfachbindungen oder gespannten Ringen reagieren mit Grignard-Verbindungen. Orthoameisensäureester tauschen eine Alkoxygruppe gegen den Grignard-Rest und werden so zum Acetal:
\[\ce{HC(OC2H5)3 + CH3MgI -> CH3CH(OC2H5)2 + C2H5OMgI}\]
| Elektrophil | Produkt | Begründung |
|---|---|---|
| Orthoameisensäureester | Acetal | eine Ethoxygruppe wird ersetzt |
| Isocyanat | N-substituiertes Carbonsäureamid | Angriff am zentralen C von \(\ce{N=C=O}\) |
| Epoxid | Alkohol, um zwei C verlängert | nur ein O-Atom im Produkt |
| \(\ce{CS2}\) | Dithiocarbonsäure | Schwefel-Analogon der Carboxylierung |
Phenylisocyanat und Methylmagnesiumbromid ergeben so N-Phenylacetamid. Ethylenoxid und Phenylmagnesiumbromid liefern 2-Phenylethanol. Ein 1,2-Diol kann hier nicht entstehen, denn das Epoxid bringt nur einen Sauerstoff mit. Schwefelkohlenstoff reagiert wie \(\ce{CO2}\) am zentralen C, ein Thioether bildet sich dabei nicht.
Grignard-Verbindungen sind starke Nucleophile und Basen, aber keine Hydridüberträger. Methylmagnesiumbromid reduziert Amide daher nicht zu Aminen, dafür braucht man \(\ce{LiAlH4}\) (siehe Reduktion von Amiden). Ketene stellt man auf anderen Wegen her. Mit unaktiviertem Toluol kuppeln Grignard-Verbindungen nicht zu Biarylen, weil dem Ring ein elektrophiles Zentrum fehlt. Biaryle baut man etwa über die Suzuki-Kupplung auf.
Quiz
Aussage 1
Setzt man einen Ester mit genau zwei Äquivalenten Grignard-Reagenz um, erhält man das intermediäre Keton als Hauptprodukt.
Das Keton ist elektrophiler als der Ester und reagiert sofort weiter. Hauptprodukt ist der tertiäre Alkohol.
Aussage 2
Bei der Reaktion von Acetonitril mit Phenylmagnesiumbromid bindet der Phenylrest an den Stickstoff, sodass ein N-Phenylimin entsteht.
Der Phenylrest greift das Nitril-C an. Nach Hydrolyse des Imin-Salzes entsteht Acetophenon.
Aussage 3
Methylformiat liefert mit Phenylmagnesiumbromid nach Aufarbeitung den sekundären Alkohol Diphenylmethanol.
Am Carbonyl-C des Formiats sitzt ein H. Über Benzaldehyd als Zwischenstufe entsteht ein sekundärer Alkohol mit zwei Phenylresten.
Aussage 4
3-Methylhexan-3-ol lässt sich aus einem Carbonsäureester und zwei Äquivalenten einer Grignard-Verbindung herstellen.
Das Carbinol-C trägt Methyl, Ethyl und Propyl, also drei verschiedene Reste. Die Ester-Route braucht zwei gleiche Reste. Man geht über ein Keton plus Grignard-Verbindung.
Aussage 5
Die Carbonsäure aus einer Grignard-Carboxylierung enthält ein C-Atom mehr als das eingesetzte Halogenid.
Das zusätzliche C-Atom stammt aus \(\ce{CO2}\) und wird zum Carboxy-C.
Aussage 6
Propionitril reagiert mit Ethylmagnesiumbromid und anschließender saurer Hydrolyse zu Pentan-3-on.
Drei C-Atome aus dem Nitril und zwei aus der Grignard-Verbindung ergeben das symmetrische Keton mit fünf C.
Aussage 7
Methylbenzoat ergibt mit überschüssigem Ethylmagnesiumbromid nach wässriger Aufarbeitung 3-Phenylpentan-3-ol.
Zwei Ethylgruppen addieren an das Carbonyl-C, der Phenylrest stammt aus dem Ester. Es entsteht ein tertiärer Alkohol.
Aussage 8
Phenylmagnesiumbromid reagiert mit überschüssigem \(\ce{CO2}\) nach saurer Aufarbeitung hauptsächlich zu Benzophenon.
Es entsteht das Carboxylat-Magnesiumsalz und nach dem Ansäuern Benzoesäure.
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