Basizität stickstoffhaltiger Heterocyclen
Warum stickstoffhaltige Heterocyclen so unterschiedlich basisch sind, wie man sie an der Struktur ordnet und wie stark sie bei physiologischem pH protoniert vorliegen.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Basizität eines N-Heterocyclus hängt davon ab, wie verfügbar das N-Elektronenpaar ist und wie gut das Kation die Ladung verteilt. Gemessen wird sie am \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) der konjugierten Säure.
- Die Reihe steigt von Pyrrol über Pyrazin, Pyrimidin, Pyrazol und Pyridin (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 5,2) zu Imidazol (7,0), Piperidin (11,1) und Guanidin (13,6).
- Ein Donor in 4-Position macht Pyridin zur vinylogen Base: 4-Aminopyridin, DMAP und 4-Pyrrolidinopyridin haben einen \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) über 9.
- Der Protonierungsgrad ist \(\alpha = 1/(1 + 10^{\mathrm{pH} - \mathrm{p}K_\mathrm{S}})\). Bei pH 7,4 ist Pyridin zu etwa 0,6 %, Imidazol zu etwa 29 % und Piperidin zu über 99 % protoniert.
- Pyridinhydrochlorid wird in Wasser hydrolysiert, seine Lösung reagiert sauer.
Dieses Kapitel ist für Supporter
Relaxed ins Stex ist ein kleines, unabhängiges Projekt. Mit einem Zugang unterstützt du uns und schaltest das ganze 1. Staatsexamen frei. ❤️
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Erst mit bestätigter E-Mail-Adresse kannst du einen Zugang freischalten und nutzen.
Worum es geht
Viele Arzneistoffe tragen einen Pyridin-, Imidazol- oder Piperidinring. Ob dieser Ring im Blut geladen oder ungeladen vorliegt, bestimmt Löslichkeit, Membrangängigkeit und Salzbildung. Dafür muss man die Basizität der N-Heterocyclen ordnen und begründen können.
Basizität und Elektronenpaar
Eine Base bindet ein Proton mit ihrem freien Elektronenpaar. Je leichter dieses Paar verfügbar ist und je stabiler das entstehende Kation, desto stärker ist die Base. Bei N-Heterocyclen entscheiden drei Strukturmerkmale.
- Hybridisierung: Ein sp³-Elektronenpaar wie im Piperidin ist locker gebunden. Ein sp²-Paar wie im Pyridin hat mehr s-Anteil, sitzt näher am Kern und bindet ein Proton schlechter.
- Aromatizität: Gehört das Elektronenpaar zum aromatischen π-Sextett, wie beim pyrrolartigen Stickstoff, kostet die Protonierung die Aromatizität. Der pyridinartige N trägt sein Paar dagegen in der Ringebene, außerhalb des π-Systems.
- Mesomerie und Induktion: Verteilt sich die positive Ladung im Kation über mehrere N-Atome, steigt die Basizität. Ein zusätzliches Ring-N zieht Elektronendichte ab und senkt sie.
Als Maß dient der \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Wert der konjugierten Säure \(\ce{BH+}\). Ein hoher Wert bedeutet eine starke Base. In Wasser gilt \(\mathrm{p}K_\mathrm{S} + \mathrm{p}K_\mathrm{B} = 14\).
Basizitätsreihen
Ordnet man die wichtigen N-Heterocyclen nach dem \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) ihrer konjugierten Säure, ergibt sich eine Reihe über rund 17 Zehnerpotenzen. Die Tabelle nennt Richtwerte in Wasser und den strukturellen Grund.
| Verbindung | \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) von \(\ce{BH+}\) | Strukturgrund |
|---|---|---|
| Pyrrol | ≈ −3,8 | Elektronenpaar im aromatischen Sextett |
| Pyrazin | 0,6 | zweites Ring-N in 1,4-Stellung zieht Elektronen ab |
| Pyrimidin | 1,3 | zweites Ring-N in 1,3-Stellung zieht Elektronen ab |
| Pyrazol | 2,5 | benachbartes N mit −I-Effekt |
| Pyridin | 5,2 | sp²-Elektronenpaar außerhalb des π-Systems |
| Imidazol | 7,0 | cyclisches Amidin, symmetrisches Kation |
| 4-Aminopyridin | 9,2 | vinyloges Amidin |
| 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) | 9,6 | vinyloges Amidin, zusätzlich +I der Methylgruppen |
| 4-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin | ≈ 9,9 | vinyloges Amidin, starker Donor |
| Piperidin | 11,1 | sekundäres aliphatisches Amin, sp³ |
| 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin | ≈ 13 | cyclisches Amidin, Ladung über zwei N |
| Guanidin | 13,6 | Ladung über drei N verteilt |
Vom Pyrrol bis zum Pyridin
Pyrrol ist praktisch keine Base. Sein N-Elektronenpaar ist Teil des aromatischen Sextetts. Starke Säuren protonieren deshalb sogar am C-2 und nicht am Stickstoff. Indol verhält sich ebenso.
Pyridin ist deutlich basischer, weil sein Elektronenpaar frei in der Ringebene liegt. Ein zweites Ring-N wirkt wie ein Elektronenakzeptor. Darum sind die Diazine Pyrazin und Pyrimidin viel schwächere Basen als Pyridin. Im Pyrazol sitzt das zweite N direkt daneben und senkt die Basizität ebenfalls.
Imidazol trägt die beiden N dagegen in 1,3-Stellung. Es ist ein cyclisches Amidin. Das Proton bindet am pyridinartigen N-3. Im Imidazolium-Ion sind danach beide Stickstoffatome gleichwertig, und die Ladung verteilt sich mesomer. Deshalb ist Imidazol stärker basisch als Pyridin und mit Abstand die stärkste Base unter Pyrrol, Indol, Pyrazin, Pyridin und Imidazol.
Vinyloge Aminopyridine
Eine Aminogruppe in 4-Position schiebt ihr Elektronenpaar über die Doppelbindungen des Rings bis zum Ring-N. Man kann sich den Ring wie eine Leitung vorstellen, die Amino-N und Ring-N verbindet. So entsteht eine vinyloge Base, ein gestrecktes Amidin. Im protonierten Kation verteilt sich die Ladung auf beide N-Atome. Beim 3-Aminopyridin fehlt diese Grenzformel, sein \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) liegt nur bei etwa 6.
4-Aminopyridin ist daher eine viel stärkere Base als Pyridin und auch als Anilin (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 4,6). Dialkylamino- und Pyrrolidinogruppen sind noch bessere Donoren. DMAP und 4-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin übertreffen Pyridin um mehr als vier Zehnerpotenzen.
Gesättigte Ringe, Amidine und Guanidine
Gesättigte N-Ringe sind gewöhnliche aliphatische Amine mit sp³-Stickstoff. Piperidin, N-Methylpiperidin und 2,5-Dialkylpyrrolidine sind darum deutlich stärker basisch als Pyridin. Pyridin ist sogar schwächer als Ammoniak (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 9,25). Die Feinheiten der Aminbasizität stehen bei den Aminen.
Noch stärker sind cyclische Amidine wie 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin und vor allem Guanidine. Im Guanidinium-Ion verteilt sich die Ladung symmetrisch über drei N-Atome. In Wasser steigt die Reihe also von Pyridin über N-Methylpiperidin und das cyclische Amidin bis zum cyclischen Guanidin.
Pyrrol ist aromatisch und kaum basisch. Pyrrolidin ist sein gesättigtes Gegenstück, ein sekundäres Amin mit \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) um 11,3 und damit stärker basisch als Pyridin.
Basizität an Strukturformeln ordnen
- Ring einordnen: Aromatisch oder gesättigt? Gesättigte Amine, Amidine und Guanidine stehen oben in der Reihe.
- N-Typ bestimmen: Ein pyrrolartiges N ist nicht basisch. Ein pyridinartiges N ist das Protonierungszentrum.
- Zweites N prüfen: In 1,3-Stellung mit NH-Gruppe (Imidazol) steigt die Basizität. Als zusätzlicher Akzeptor (Diazine, Pyrazol) sinkt sie.
- Substituenten prüfen: Ein Donor in 4-Position (Amino, Dimethylamino, Pyrrolidino) wirkt vinylog und hebt den \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) auf über 9.
Die Reihe Pyrrol < Pyrazin < Pyrimidin < Pyrazol < Pyridin < Imidazol < 4-Aminopyridine < Piperidin < Guanidin ist ein Examensklassiker. Achte besonders darauf, dass Imidazol über Pyridin steht und ein 4-Aminosubstituent Pyridin stark basischer macht.
pK-Werte und Protonierungsgrad
Das Pyridinium-Ion hat einen \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) von etwa 5,2. Daraus folgt für Pyridin ein \(\mathrm{p}K_\mathrm{B}\) von etwa 8,8. Wie stark eine Base bei einem bestimmten pH protoniert ist, beschreibt eine eigene Größe.
Der Protonierungsgrad \(\alpha\) ist der Anteil einer Base, der bei gegebenem pH als konjugierte Säure \(\ce{BH+}\) vorliegt. Er reicht von 0 (vollständig neutral) bis 1 (vollständig protoniert).
Aus der Henderson-Hasselbalch-Gleichung folgt direkt eine Formel.
\[\alpha = \frac{[\ce{BH+}]}{[\ce{B}] + [\ce{BH+}]} = \frac{1}{1 + 10^{\,\mathrm{pH} - \mathrm{p}K_\mathrm{S}}}\]
\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) gehört zur konjugierten Säure \(\ce{BH+}\), beide Konzentrationen in mol/L.
Bei \(\mathrm{pH} = \mathrm{p}K_\mathrm{S}\) ist die Hälfte protoniert. Jede pH-Einheit Abstand verschiebt das Verhältnis um den Faktor 10. Bei zwei Einheiten Abstand liegen also etwa 99 % in einer Form vor.
Rechnung bei pH 7,4
- Pyridin (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 5,2): \(10^{2,2} \approx 158\), also \(\alpha \approx 1/159 \approx 0{,}6\,\%\). Pyridin liegt überwiegend unprotoniert vor.
- Imidazol (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 7,0): \(10^{0,4} \approx 2{,}5\), also \(\alpha \approx 1/3{,}5 \approx 29\,\%\).
- Piperidin (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 11,1): \(10^{-3,7} \approx 0{,}0002\), also \(\alpha > 99{,}9\,\%\). Piperidin ist weit über 90 % protoniert.
- Pyrimidin (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 1,3): Der Abstand beträgt sechs Einheiten, der protonierte Anteil ist verschwindend klein.
Die Kurven zeigen, warum Imidazol als Puffer nahe pH 7 so gut funktioniert. Sein Wendepunkt liegt fast genau beim physiologischen pH.
Hydrolyse von Pyridinhydrochlorid
Pyridin ist eine schwache Base. Sein Hydrochlorid ist deshalb das Salz einer schwachen Säure, des Pyridinium-Ions. In Wasser gibt dieses Ion teilweise ein Proton ab, das Salz wird hydrolysiert:
\[\ce{C5H5NH+ + H2O <=> C5H5N + H3O+}\]
Die Lösung reagiert sauer. Für eine 0,1 mol/L Lösung gilt nach der Näherung für schwache Säuren \(\mathrm{pH} \approx \tfrac{1}{2}(5{,}2 + 1) = 3{,}1\).
Quiz
Aussage 1
4-Dimethylaminopyridin ist eine schwächere Base als Pyridin, weil die Dimethylaminogruppe Elektronendichte vom Ring-N abzieht.
Die Dimethylaminogruppe schiebt ihr Elektronenpaar vinylog zum Ring-N. DMAP ist mit \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 9,6 deutlich stärker basisch als Pyridin.
Aussage 2
Guanidin ist eine stärkere Base als Piperidin.
Im Guanidinium-Ion verteilt sich die Ladung über drei N-Atome. Der \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) von 13,6 liegt über dem von Piperidinium (11,1).
Aussage 3
Pyrazol ist basischer als Imidazol, weil seine beiden Stickstoffatome direkt benachbart sind.
Das benachbarte N zieht Elektronen ab und senkt die Basizität. Pyrazol hat einen \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) von 2,5, Imidazol von 7,0.
Aussage 4
Piperidin liegt bei pH 7,4 zu mehr als 90 % in protonierter Form vor.
Der \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) von 11,1 liegt fast vier Einheiten über dem pH. Damit sind über 99,9 % protoniert.
Aussage 5
Eine wässrige Lösung von Pyridinhydrochlorid reagiert sauer.
Das Pyridinium-Ion ist eine schwache Säure (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 5,2) und gibt in Wasser teilweise ein Proton an Wasser ab. Das Salz wird hydrolysiert.
Aussage 6
Pyridin ist eine stärkere Base als Ammoniak.
Das sp²-Elektronenpaar des Pyridins ist fester gebunden. Pyridinium hat \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 5,2, Ammonium 9,25. Pyridin ist also die schwächere Base.
Aussage 7
Imidazol ist in wässriger Lösung eine stärkere Base als Pyridin.
Imidazol ist ein cyclisches Amidin. Im Kation verteilt sich die Ladung auf zwei gleichwertige N-Atome, der \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) liegt bei 7,0 statt 5,2.
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.