Grignard-Addition an Aldehyde und Ketone
Grignard-Verbindungen addieren an Formaldehyd, Aldehyde und Ketone und liefern so je nach Carbonylverbindung primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Grignard-Addition ist die nucleophile Addition einer Organomagnesiumverbindung \(\ce{R-MgX}\) an eine Carbonylgruppe unter C–C-Knüpfung. Über ein Magnesiumalkoholat entsteht nach wässriger Aufarbeitung ein Alkohol.
- Formaldehyd liefert primäre Alkohole mit einem zusätzlichen C-Atom, etwa Benzylalkohol aus \(\ce{C6H5MgBr}\) oder Ethanol aus \(\ce{CH3MgBr}\), ohne Methanbildung.
- Aldehyde außer Formaldehyd ergeben sekundäre Alkohole, etwa Propan-2-ol aus \(\ce{CH3MgBr}\) und Acetaldehyd. Benzylmagnesiumchlorid und Acetaldehyd liefern 1-Phenylpropan-2-ol.
- Ketone werden nur einmal angegriffen und liefern tertiäre Alkohole, etwa tert-Butanol aus Aceton und \(\ce{CH3MgBr}\).
- Das Produkt ist nur chiral, wenn alle Reste am Carbinol-C verschieden sind. Es entsteht dann als Racemat, z. B. 1-Phenylpropan-1-ol.
- Retrosynthetisch schneidet man am Carbinol-C je einen Rest ab: Er wird zum Grignard-Reagenz, der Rest zum Aldehyd oder Keton.
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Worum es geht
Die Grignard-Addition knüpft eine neue C–C-Bindung an einer Carbonylgruppe und ist einer der wichtigsten Wege, Alkohole mit größerem Kohlenstoffgerüst aufzubauen. Sie gehört zu den metallorganischen Reaktionen und taucht in vielen Arzneistoffsynthesen auf, etwa auf dem Weg zum Antimykotikum Clotrimazol. Wer das Prinzip verstanden hat, kann Produkte vorhersagen und Alkohole rückwärts in ihre Bausteine zerlegen.
Prinzip der Addition
Eine Grignard-Verbindung \(\ce{R-MgX}\) ist am Kohlenstoff negativ polarisiert, weil Magnesium sehr elektropositiv ist. Wie man sie herstellt, steht bei Grignard-Verbindungen: Herstellung und Protolyse. Ihr organischer Rest verhält sich fast wie ein Carbanion. Er greift deshalb das positiv polarisierte C-Atom einer Carbonylgruppe an, nach demselben Muster wie jede nucleophile Addition an Carbonyle.
Addition einer Organomagnesiumverbindung \(\ce{R-MgX}\) an eine Carbonylgruppe oder eine andere Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindung. Dabei entsteht eine neue C–C-Bindung, nach wässriger Aufarbeitung meist ein Alkohol.
Die Reaktion auf einen Blick
Zuerst addiert das Reagenz, dann protoniert eine wässrige Aufarbeitung das Zwischenprodukt.
\[\ce{R-MgX + R1-CO-R2 -> R1R2C(R)-OMgX}\]
\[\ce{R1R2C(R)-OMgX + H3O+ -> R1R2C(R)-OH + Mg^2+ + X- + H2O}\]
Das frühere Carbonyl-C wird zum Carbinol-C des Alkohols (Einteilung der Alkohole). Es behält seine bisherigen Substituenten und bekommt den Rest R dazu. Daraus folgt die Alkoholklasse direkt.
Formaldehyd ergibt einen primären, jeder andere Aldehyd einen sekundären und ein Keton einen tertiären Alkohol. Die C-Zahl des Produkts ist die Summe aus Grignard-Rest und Carbonylverbindung.
Mechanismus
Der Ablauf entspricht einer klassischen nucleophilen Addition mit Lewis-saurer Unterstützung durch das Magnesium.
- Polarisierung: In der C–Mg-Bindung trägt der Kohlenstoff eine negative, in der C=O-Bindung eine positive Partialladung.
- Koordination: Das Lewis-saure Magnesium bindet an den Carbonylsauerstoff und macht das Carbonyl-C noch elektrophiler.
- Angriff: Der Rest R greift mit seinem Bindungselektronenpaar das Carbonyl-C an. Die π-Elektronen der C=O-Bindung wandern zum Sauerstoff.
- Zwischenstufe: Es entsteht ein Magnesiumalkoholat, das in der Etherlösung stabil bleibt.
- Aufarbeitung: Verdünnte Säure oder wässrige \(\ce{NH4Cl}\)-Lösung protoniert das Alkoholat zum Alkohol.
Bedingungen und Selektivität
Man arbeitet in wasserfreiem Diethylether oder THF. Wasser und andere acide H-Atome würden das Reagenz sonst vorher zerstören. Das Carbonyl-C ist planar, der Angriff erfolgt von beiden Seiten gleich oft. Entsteht ein Chiralitätszentrum, bildet sich daher ein Racemat.
Grignard-Reagenzien addieren auch an andere Kohlenstoff-Heteroatom-Mehrfachbindungen. Thioketone liefern Thiolat-Magnesiumsalze, das Schwefel-Gegenstück zum Alkoholat. Ester wie Ethylacetat und Amide wie DMF oder Formamid reagieren ebenfalls, bei Formamid verbrauchen allerdings zuerst die NH-Protonen Reagenz. Diese Elektrophile behandelt Grignard-Reaktionen mit Estern, CO₂ und Nitrilen.
Konkurrieren zwei Carbonylgruppen, reagiert die reaktivere. Mit nur einem Äquivalent Reagenz wird bevorzugt die Ketogruppe angegriffen, die Carbamatgruppe bleibt erhalten. Im Carbamat schwächen die freien Elektronenpaare von N und O durch Mesomerie die positive Ladung am Carbonyl-C (Carbonylaktivität).
Abgrenzung zur Protolyse
Ein Grignard-Reagenz kann auf zwei Arten reagieren. Welche abläuft, entscheidet der Partner.
Der Rest R knüpft eine C–C-Bindung zum Carbonyl-C. Nach Aufarbeitung entsteht ein Alkohol mit mehr C-Atomen.
Ein acides H-Atom aus Wasser, Alkohol oder NH protoniert den Rest. Es entsteht der Kohlenwasserstoff R–H, etwa Methan aus \(\ce{CH3MgBr}\).
Um ein vorgelegtes Produkt zu prüfen, reichen drei Fragen. Sitzt die OH-Gruppe am ehemaligen Carbonyl-C? Hängt der Grignard-Rest an genau diesem C? Stimmt die Summe der C-Atome?
Formaldehyd zu primären Alkoholen
Formaldehyd \(\ce{HCHO}\) trägt am Carbonyl-C zwei Wasserstoffatome. Nach der Addition hat das Carbinol-C nur einen Kohlenstoffnachbarn. Es entsteht also ein primärer Alkohol.
\[\ce{C6H5MgBr + HCHO -> C6H5CH2OMgBr}\]
Nach Hydrolyse erhält man Benzylalkohol \(\ce{C6H5CH2OH}\). Methylmagnesiumbromid liefert auf demselben Weg Ethanol. Besonders prüfungsrelevant ist die Kettenverlängerung: Das Produkt hat genau ein C-Atom mehr als der Grignard-Rest, und die OH-Gruppe sitzt an diesem neuen, endständigen \(\ce{CH2}\). Man kann sich Formaldehyd wie einen Baustein vorstellen, der eine fertige \(\ce{CH2OH}\)-Gruppe an den Rest hängt.
Formaldehyd reagiert dabei als Elektrophil, nicht als Säure. Seine C–H-Bindungen sind nicht acid. Deshalb entsteht mit Methylmagnesiumiodid oder -bromid kein Methan. Aus Phenylmagnesiumbromid bildet sich entsprechend Benzylalkohol statt Benzen. Anders als manchmal vermutet entsteht auch keine Phenylessigsäure, denn eine Carboxylgruppe liefert erst die Carboxylierung mit CO₂, etwa von Benzylmagnesiumchlorid.
Reformatsky-Variante
Eine verwandte Reaktion nutzt Zink statt Magnesium. Das Reformatsky-Reagenz \(\ce{BrZnCH2COOR}\) entsteht aus einem α-Bromessigester und Zink. Es ist weniger reaktiv und greift deshalb seine eigene Estergruppe nicht an. An Formaldehyd addiert es wie ein Grignard-Reagenz:
\[\ce{BrZnCH2COOR + HCHO -> BrZnOCH2CH2COOR}\]
Die wässrige Aufarbeitung liefert den β-Hydroxycarbonsäureester \(\ce{HOCH2CH2COOR}\). Die OH-Gruppe sitzt am β-C, dem zweiten C-Atom nach der Estercarbonylgruppe.
Aldehyde zu sekundären Alkoholen
Ein Aldehyd \(\ce{R1-CHO}\) trägt am Carbonyl-C einen organischen Rest und ein H-Atom. Nach der Addition hat das Carbinol-C zwei Kohlenstoffnachbarn. Mit allen Aldehyden außer Formaldehyd bilden Grignard-Verbindungen deshalb sekundäre Alkohole.
\[\ce{CH3MgBr + CH3CHO -> (CH3)2CHOMgBr}\]
Die Hydrolyse ergibt Propan-2-ol. Aliphatische und aromatische Aldehyde reagieren gleich. Ebenso gut addieren Alkyl- und Arylmagnesiumhalogenide.
Examensklassiker: Jeder Aldehyd außer Formaldehyd liefert mit einem Grignard-Reagenz nach Hydrolyse einen sekundären Alkohol, etwa Propan-2-ol aus \(\ce{CH3MgBr}\) und Acetaldehyd. Achte bei Benzylreagenzien auf die zusätzliche \(\ce{CH2}\)-Gruppe und bei zwei verschiedenen Resten am Carbinol-C auf die Chiralität.
Beispiele und Chiralität
Am Carbinol-C eines sekundären Alkohols sitzen H, OH und zwei Kohlenstoffreste. Sind diese Reste verschieden, ist das C ein Chiralitätszentrum. Ethylmagnesiumbromid und Benzaldehyd ergeben so das chirale 1-Phenylpropan-1-ol, und zwar als Racemat. Nur zwei gleiche Reste führen zu einem achiralen Produkt.
| Grignard-Reagenz | Aldehyd | Produkt | chiral |
|---|---|---|---|
| Methylmagnesiumbromid | Acetaldehyd | Propan-2-ol | nein |
| Ethylmagnesiumbromid | Benzaldehyd | 1-Phenylpropan-1-ol | ja |
| Propylmagnesiumbromid | Benzaldehyd | 1-Phenylbutan-1-ol | ja |
| Phenylmagnesiumbromid | Butanal | 1-Phenylbutan-1-ol | ja |
| Butylmagnesiumbromid | Benzaldehyd | 1-Phenylpentan-1-ol | ja |
| Phenylmagnesiumbromid | Benzaldehyd | Diphenylmethanol | nein |
| Benzylmagnesiumbromid | Propanal | 1-Phenylbutan-2-ol | ja |
| Benzylmagnesiumchlorid | 2-Methylpropanal | 3-Methyl-1-phenylbutan-2-ol | ja |
Bei den Benzylreagenzien steht die OH-Gruppe nicht am C neben dem Ring. Propanal und Benzylmagnesiumbromid liefern deshalb 1-Phenylbutan-2-ol und nicht 1-Phenylbutan-1-ol.
Phenylmagnesiumbromid hängt den Ring direkt an das Carbinol-C, mit Acetaldehyd entsteht 1-Phenylethanol (mit Formaldehyd wäre es Benzylalkohol). Benzylmagnesiumchlorid schiebt eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe dazwischen und ergibt mit Acetaldehyd den sekundären 1-Phenylpropan-2-ol statt des tertiären 2-Phenylpropan-2-ols.
Folgeoxidation
Der sekundäre Alkohol lässt sich anschließend mit \(\ce{CrO3}\) zum Keton oxidieren (Oxidation von Alkoholen). Aus Arylmagnesiumbromid und Aldehyd erhält man so in zwei Stufen ein Arylketon.
Kombination retrosynthetisch ableiten
Umgekehrt zerlegt man einen sekundären Alkohol am Carbinol-C. Das geht in wenigen Schritten:
- Carbinol-C suchen: Das ist das C-Atom mit der OH-Gruppe.
- Bindung schneiden: Eine der beiden C–C-Bindungen zum Carbinol-C gedanklich trennen.
- Bausteine benennen: Der abgetrennte Rest wird zu R–MgX. Das Carbinol-C mit dem verbliebenen Rest wird zur CHO-Gruppe des Aldehyds.
- Alternative prüfen: Den anderen Rest abtrennen ergibt die zweite Kombination.
Pentan-2-ol lässt sich so aus Methylmagnesiumbromid und Butanal aufbauen. Ebenso gut gelingt es aus Propylmagnesiumbromid und Acetaldehyd.
Ketone zu tertiären Alkoholen
Ein Keton trägt am Carbonyl-C zwei organische Reste. Nach der Addition sitzen drei Kohlenstoffreste am Carbinol-C. Es entsteht ein tertiärer Alkohol.
\[\ce{CH3MgBr + (CH3)2CO -> (CH3)3COMgBr}\]
Aus Aceton und Methylmagnesiumbromid wird nach wässriger Aufarbeitung tert-Butanol (2-Methylpropan-2-ol). Die Addition läuft nur einmal ab, denn das Magnesiumalkoholat besitzt keine Abgangsgruppe. Anders verhält sich ein Ester: Seine Zwischenstufe spaltet ein Alkoholat ab und wird ein zweites Mal angegriffen. Auch Phenylmagnesiumbromid addiert glatt an Aceton und ergibt 2-Phenylpropan-2-ol statt Benzen.
Chirale und achirale Produkte
Ein tertiärer Alkohol ist nur chiral, wenn alle drei Kohlenstoffreste am Carbinol-C verschieden sind. Das solltest du sicher können: Acetophenon ergibt mit Ethylmagnesiumbromid das chirale 2-Phenylbutan-2-ol mit Phenyl, Ethyl und Methyl. Mit Methylmagnesiumbromid entsteht dagegen das achirale 2-Phenylpropan-2-ol, weil zwei Methylgruppen gleich sind.
| Keton | Grignard-Reagenz | Produkt | chiral |
|---|---|---|---|
| Aceton | Ethylmagnesiumbromid | 2-Methylbutan-2-ol | nein |
| Aceton | Phenylmagnesiumbromid | 2-Phenylpropan-2-ol | nein |
| Acetophenon | Methylmagnesiumiodid | 2-Phenylpropan-2-ol | nein |
| Acetophenon | Phenylmagnesiumbromid | 1,1-Diphenylethanol | nein |
| Butan-2-on | Ethylmagnesiumbromid | 3-Methylpentan-3-ol | nein |
| Butyrophenon | Propylmagnesiumchlorid | 4-Phenylheptan-4-ol | nein |
| Heptan-4-on | Phenylmagnesiumbromid | 4-Phenylheptan-4-ol | nein |
| Cyclohexanon | Phenylmagnesiumbromid | 1-Phenylcyclohexan-1-ol | nein |
Substituierte Arylreagenzien verhalten sich genauso. 2-Chlorphenylmagnesiumbromid addiert an Benzophenon zu (2-Chlorphenyl)diphenylmethanol, einer Vorstufe des Clotrimazols.
Tertiären Alkohol zerlegen
Retrosynthetisch schneidet man am Carbinol-C nacheinander jeden der drei Reste ab. Der abgeschnittene Rest wird zum Grignard-Reagenz, das Carbinol-C mit den beiden übrigen Resten zum Keton. Bei drei verschiedenen Resten gibt es drei Kombinationen. 3-Methylhexan-3-ol trägt Methyl, Ethyl und Propyl. Es entsteht aus Methylmagnesiumbromid und Hexan-3-on, aus Ethylmagnesiumbromid und Pentan-2-on oder aus Propylmagnesiumbromid und Butan-2-on.
Sind zwei Reste gleich, bleiben zwei Wege. Bei 4-Phenylheptan-4-ol zeigt die Tabelle beide: Butyrophenon mit einem Propylreagenz oder Heptan-4-on mit Phenylmagnesiumbromid.
Quiz
Aussage 1
Bei der Umsetzung von Methylmagnesiumbromid mit Formaldehyd wird Methan freigesetzt.
Formaldehyd besitzt keine aciden H-Atome. Es findet eine nucleophile Addition statt, nach Hydrolyse entsteht Ethanol.
Aussage 2
Methylmagnesiumbromid und Acetophenon bilden das achirale 2-Phenylpropan-2-ol.
Am Carbinol-C sitzen zwei gleiche Methylgruppen und ein Phenylrest. Ohne vier verschiedene Substituenten ist das Produkt achiral.
Aussage 3
Enthält ein Molekül eine Keto- und eine Carbamatgruppe, reagiert ein Äquivalent Grignard-Reagenz bevorzugt am Carbamat.
Die Ketogruppe ist reaktiver. Im Carbamat schwächen die Elektronenpaare von N und O die positive Ladung am Carbonyl-C.
Aussage 4
Ein Keton nimmt nacheinander zwei Äquivalente Grignard-Reagenz auf, weil das Alkoholat eine Abgangsgruppe abspaltet.
Das Magnesiumalkoholat aus einem Keton hat keine Abgangsgruppe. Die Addition läuft nur einmal ab, zweifach greifen Grignard-Reagenzien bei Estern an.
Aussage 5
Benzylmagnesiumchlorid und Acetaldehyd liefern nach wässriger Aufarbeitung 2-Phenylpropan-2-ol.
Aus einem Aldehyd entsteht ein sekundärer Alkohol. Wegen der zusätzlichen \(\ce{CH2}\)-Gruppe bildet sich 1-Phenylpropan-2-ol.
Aussage 6
Phenylmagnesiumbromid ergibt mit Formaldehyd nach Hydrolyse Benzylalkohol.
Formaldehyd hängt eine \(\ce{CH2OH}\)-Gruppe an den Phenylrest. Es entsteht der primäre Alkohol \(\ce{C6H5CH2OH}\).
Aussage 7
Ethylmagnesiumbromid und Benzaldehyd ergeben ein chirales Produkt, das als Racemat anfällt.
1-Phenylpropan-1-ol trägt H, OH, Ethyl und Phenyl am Carbinol-C. Der Angriff von beiden Seiten des planaren Carbonyl-C liefert beide Enantiomere gleich häufig.
Aussage 8
3-Methylhexan-3-ol lässt sich aus Propylmagnesiumbromid und Butan-2-on herstellen.
Butan-2-on liefert Methyl und Ethyl am Carbinol-C, das Reagenz den Propylrest. Das ist eine der drei möglichen Zerlegungen.
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