Epoxide: Herstellung, Ringspannung und Ringöffnung
Wie Epoxide aus Alkenen, Halogenhydrinen und durch Darzens-Reaktion entstehen, warum der gespannte Dreiring so leicht aufgeht und welches Produkt die Ringöffnung liefert.
Das Wichtigste in Kürze
- Epoxide (Oxirane) sind gespannte cyclische Ether mit Dreiring, die aus Alkenen mit Percarbonsäuren, aus Halogenhydrinen mit Base oder als Glycidester über die Darzens-Reaktion entstehen.
- Halogenhydrine schließen nur bei antiperiplanarer Stellung von Alkoxid und Halogenid zum Epoxid: trans-2-Bromcyclohexanol reagiert, das cis-Isomer nicht.
- Oxiran wird wegen seiner Ringspannung schon bei Raumtemperatur von Ammoniak gespalten, THF und THP nicht.
- Die Hydrolyse verläuft unter Inversion und liefert trans-1,2-Diole, aus Cyclohexenoxid racemisches trans-Cyclohexan-1,2-diol.
- Basisch erfolgt der Angriff am weniger substituierten C, sauer am höher substituierten C: Propylenoxid gibt mit Methanolat 1-Methoxypropan-2-ol, mit Methanol/\(\ce{H+}\) 2-Methoxypropan-1-ol.
- Propranolol entsteht aus 1-Naphthol, Epichlorhydrin und Isopropylamin über einen Glycidylether.
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Worum es geht
Epoxide sind cyclische Ether mit einem Dreiring aus zwei C-Atomen und einem Sauerstoff. Ihre Ringspannung macht sie zu reaktiven Bausteinen. Über die Öffnung eines Epoxids entsteht zum Beispiel der Betablocker Propranolol.
Herstellung
Der wichtigste Weg zum Epoxid ist die Epoxidierung eines Alkens mit einer Percarbonsäure wie m-CPBA (3-Chlorperbenzoesäure) oder Peressigsäure. Auch \(\ce{H2O2}\) eignet sich. Den Mechanismus behandelt die Einheit Dihydroxylierung und Epoxidierung. Cyclohexen gibt so Cyclohexenoxid, 2-Methylbut-2-en gibt 2,2,3-Trimethyloxiran. Mit \(\ce{OsO4}\) entsteht dagegen ein cis-Diol, mit Ozon ein Ozonid (Ozonolyse).
Ein Halogenhydrin (β-Halogenalkohol) trägt ein Halogen und eine OH-Gruppe an zwei benachbarten C-Atomen, etwa 2-Bromcyclohexanol.
Mit Base, schon mit verdünnter Natronlauge, wird die OH-Gruppe zum Alkoxid. Dieses verdrängt das Halogenid am Nachbar-C in einer intramolekularen \(S_N2\)-Reaktion. Der Angriff muss von der Rückseite kommen. Alkoxid und Halogenid müssen deshalb antiperiplanar stehen. Am Cyclohexan gelingt das nur trans-diaxial. trans-2-Bromcyclohexanol schließt daher zum Cyclohexenoxid, das cis-Isomer bildet kein Epoxid.
Ein dritter Weg ist die Darzens-Reaktion. Dabei kondensiert ein α-Halogenester mit Base an einen Aldehyd oder ein Keton. Das Produkt ist ein Glycidester: ein Ester mit Epoxidring zwischen α- und β-C-Atom, also ein α,β-Epoxycarbonsäureester.
Ringspannung und Reaktivität
Im Oxiran sind die Bindungswinkel auf etwa 60° gestaucht. Diese Ringspannung treibt jede Ringöffnung an. Oxiran wird deshalb als einziger einfacher Ether schon bei Raumtemperatur von Nucleophilen wie Ammoniak gespalten.
Mit wachsender Ringgröße sinkt die Spannung: Oxiran > Oxetan > Tetrahydrofuran > Tetrahydropyran, das praktisch spannungsfrei ist. THF und THP verhalten sich wie offenkettige Ether und bleiben bei Raumtemperatur gegenüber Ammoniak intakt. An einer Strukturformel zählt man also die Ringatome: Je kleiner der Ring, desto reaktiver der Ether.
Aziridin ist das Stickstoff-Analogon des Oxirans und ebenso gespannt. Seine NH-Gruppe ist nur sehr schwach sauer. Einen Aziridinring enthält etwa das Cytostatikum Mitomycin C.
Ringöffnung
Wasser öffnet Epoxide sauer oder basisch zu vicinalen 1,2-Diolen. Das Nucleophil greift von der Rückseite an, gegenüber dem Ring-Sauerstoff. Das angegriffene C-Atom wird dabei invertiert (anti-Öffnung). Die beiden OH-Gruppen stehen deshalb trans.
\[\ce{C6H10O + H2O ->[H^+] C6H10(OH)2}\]
Aus Cyclohexenoxid entsteht so trans-Cyclohexan-1,2-diol. Es fällt als Racemat an, weil beide C-Atome gleich wahrscheinlich angegriffen werden. Epoxidierung mit m-CPBA und anschließende Hydrolyse mit Säure oder NaOH ist damit der Standardweg zum trans-Diol. \(\ce{OsO4}\) liefert dagegen das cis-Diol.
Bei unsymmetrischen Epoxiden entscheiden die Bedingungen, welches C-Atom das Nucleophil angreift.
\(S_N2\)-Angriff am neutralen Epoxid. Die Sterik entscheidet: Angriff am weniger substituierten C. Propylenoxid und \(\ce{CH3O-}\) geben 1-Methoxypropan-2-ol.
Der Ring-Sauerstoff wird protoniert. Positive Partialladung sammelt sich am höher substituierten C, das sie besser stabilisiert. Dort greift das Nucleophil an. Propylenoxid und \(\ce{CH3OH}\)/\(\ce{H+}\) geben 2-Methoxypropan-1-ol.
Basisch greift das Nucleophil dort an, wo Platz ist, sauer dort, wo die Ladung sitzt. Die OH-Gruppe landet jeweils am anderen C-Atom des früheren Rings.
Synthese von Propranolol
Der Betablocker Propranolol zeigt die Epoxidchemie in der Arzneistoffsynthese. Zentraler Baustein ist Epichlorhydrin, ein Epoxid mit Chlormethylgruppe.
- Deprotonierung: Base macht aus 1-Naphthol das nucleophile Naphtholat.
- Etherbildung: Das Naphtholat verdrängt das Chlorid, ähnlich einer Williamson-Ethersynthese. Es entsteht 1-Naphthylglycidylether, der Epoxidring bleibt erhalten.
- Ringöffnung: Isopropylamin greift als Nucleophil am weniger substituierten \(\ce{CH2}\) des Epoxids an. Es entsteht ein sekundärer Alkohol mit endständiger Aminogruppe.
Propranolol ist damit ein 1-Aryloxy-3-isopropylamino-propan-2-ol. Bei mehrstufigen Schemata prüft man jede Stufe einzeln: Welches Nucleophil, welcher Angriffsort, welche Gruppe bleibt?
Quiz
Aussage 1
Die säurekatalysierte Umsetzung von Propylenoxid mit Methanol liefert hauptsächlich 2-Methoxypropan-1-ol.
Sauer greift das Nucleophil am höher substituierten C an, das die positive Partialladung besser stabilisiert.
Aussage 2
Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur ähnlich leicht wie Oxiran durch Ammoniak geöffnet.
Nur der stark gespannte Dreiring des Oxirans wird bei Raumtemperatur von Ammoniak gespalten. THF ist kaum gespannt und bleibt intakt.
Aussage 3
cis-2-Bromcyclohexanol cyclisiert mit \(\ce{OH-}\) ebenso glatt zu Cyclohexenoxid wie das trans-Isomer.
Nur im trans-Isomer können Alkoxid und Bromid antiperiplanar (diaxial) stehen. Das cis-Isomer bildet kein Epoxid.
Aussage 4
In der Propranolol-Synthese öffnet Isopropylamin den Glycidylether am endständigen \(\ce{CH2}\), sodass ein sekundärer Alkohol entsteht.
Das Amin greift als Nucleophil am weniger substituierten C an. Die OH-Gruppe bleibt am mittleren C, Propranolol ist ein Propan-2-ol.
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