Amine durch Reduktion von Amiden, Nitrilen und Iminen
Wie Lithiumaluminiumhydrid Amide, Lactame, Nitrile und Azide zu Aminen reduziert und wie die reduktive Aminierung Carbonylverbindungen und Amine zu höher substituierten Aminen verknüpft.
Das Wichtigste in Kürze
- Amine entstehen durch Hydridreduktion von Amiden, Lactamen, Nitrilen und Aziden mit \(\ce{LiAlH4}\) oder durch reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen.
- \(\ce{LiAlH4}\) macht aus der Amid-C=O eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe: Benzamid ergibt Benzylamin, Formanilid N-Methylanilin, ε-Caprolactam Azepan.
- \(\ce{NaBH4}\), Clemmensen- und Wolff-Kishner-Reduktion reduzieren Lactame nicht zu cyclischen Aminen.
- Nitrile ergeben mit \(\ce{LiAlH4}\) primäre Amine mit einem C mehr als das Halogenalkan, Azide primäre Amine ohne C-Gewinn.
- Die reduktive Aminierung mit \(\ce{NaBH3CN}\) bei pH 4–5 oder \(\ce{NaBH(OAc)3}\) verläuft über ein Iminium-Ion und liefert höher substituierte Amine.
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Worum es geht
Amine lassen sich gezielt aus Stickstoffverbindungen höherer Oxidationsstufe aufbauen. Man reduziert dazu Amide, Nitrile, Azide oder Iminium-Ionen mit Hydriden. Viele Arzneistoffe tragen sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, die genau so entstehen.
Amide und Lactame
\(\ce{LiAlH4}\) reduziert Carbonsäureamide zu Aminen. Die C=O-Gruppe wird dabei vollständig zur \(\ce{CH2}\)-Gruppe. Das Kohlenstoffgerüst bleibt erhalten, die Substitution am Stickstoff ebenfalls. Wie man mit dem Reagenz umgeht, steht bei der LiAlH4-Reduktion von Estern und Lactonen.
\[\ce{R-CO-NR2 ->[1. LiAlH4][2. H2O] R-CH2-NR2}\]
Die Reste R am Stickstoff können auch H sein. Ein primäres Amid liefert daher ein primäres Amin \(\ce{R-CH2-NH2}\), ein sekundäres Amid ein sekundäres und ein tertiäres Amid ein tertiäres Amin. Lactame, also cyclische Amide, werden so zu cyclischen Aminen.
Anders als bei Estern entsteht kein primärer Alkohol. Der Grund liegt im Mechanismus: Der Sauerstoff verlässt das Molekül, der Stickstoff bleibt.
- Hydridangriff: Ein Hydrid aus \(\ce{AlH4-}\) greift den Carbonyl-Kohlenstoff an.
- Tetraedrisches Intermediat: Der Sauerstoff ist nun als O–Al an Aluminium gebunden.
- Abspaltung: Das Aluminat tritt aus, das freie Elektronenpaar des Stickstoffs bildet ein Iminium-Ion.
- Zweiter Hydridangriff: Das Iminium-Ion nimmt ein weiteres Hydrid auf, die wässrige Aufarbeitung setzt das Amin frei.
Das Aluminat ist die bessere Abgangsgruppe als das Amid-Anion. Deshalb bricht die C–O-Bindung und nicht die C–N-Bindung.
| Edukt | Produkt mit \(\ce{LiAlH4}\) |
|---|---|
| Benzamid | Benzylamin |
| N-Methylbenzamid | N-Methylbenzylamin |
| Formanilid | N-Methylanilin |
| ε-Caprolactam | Azepan |
Die Amidreduktion mit \(\ce{LiAlH4}\) wird im Examen gerne gefragt. Achte darauf, dass das Carbonyl-C als \(\ce{CH2}\) im Produkt bleibt: Formanilid ergibt N-Methylanilin und kein Anilin, Benzamid ergibt Benzylamin.
Mildere oder anders wirkende Reduktionsmittel versagen bei Amiden. \(\ce{NaBH4}\) in Ethanol ist zu schwach, um ein Lactam anzugreifen. Die Clemmensen-Reduktion (Zn/Hg, konz. HCl) und die Wolff-Kishner-Reduktion (\(\ce{N2H4}\), NaOH, Erhitzen) wandeln Ketone in Methylengruppen um. Lactame reduzieren sie nicht zu cyclischen Aminen.
Amid für ein Zielamin wählen
Man denkt rückwärts: Jede \(\ce{CH2}\)-Gruppe direkt am Stickstoff kann aus einer C=O-Gruppe stammen. Für N-Methylbenzylamin eignen sich daher zwei Amide. N-Methylbenzamid trägt das C=O auf der Benzylseite, N-Benzylformamid auf der Methylseite. Das Reagenz für die Umwandlung einer Carboxamid- in eine Aminomethylgruppe ist stets \(\ce{LiAlH4}\).
Oft folgen zwei Stufen aufeinander. Erst acyliert man ein Amin, dann reduziert man das Amid. Anilin und Acetylchlorid geben Acetanilid, und \(\ce{LiAlH4}\) macht daraus N-Ethylanilin. So führt man gezielt eine Alkylgruppe ein, ohne Mehrfachalkylierung.
Nitrile und Azide
Nitrile und Alkylazide liefern mit \(\ce{LiAlH4}\) stets primäre Amine. Man arbeitet in Diethylether und anschließend wässrig auf.
\[\ce{R-C#N ->[1. LiAlH4, Et2O][2. H2O] R-CH2-NH2}\]
\[\ce{R-N3 ->[1. LiAlH4][2. H2O] R-NH2 + N2}\]
Das Nitril-C nimmt zwei Hydride auf und wird zur \(\ce{CH2}\)-Gruppe. Beim Azid geht dagegen Stickstoff verloren, das Kohlenstoffgerüst bleibt unverändert. Ausgehend vom Halogenalkan gewinnt man über das Nitril also ein C-Atom, über das Azid nicht. Die Azid-Route als Aminsynthese behandelt Synthese primärer Amine, die Hydrierung von Nitrilen die katalytische Hydrierung.
Benzonitril ergibt mit \(\ce{LiAlH4}\) Benzylamin und kein Anilin. Das Nitril-C bleibt als \(\ce{CH2}\) zwischen Ring und Stickstoff erhalten.
Amide und Nitrile lassen sich so direkt vergleichen. Ein Nitril führt nur zum primären Amin. Ein sekundäres Amin wie N-Methylbenzylamin erhält man deshalb aus N-Methylbenzamid und nie aus Benzonitril.
Reduktive Aminierung
Aldehyde und Ketone lassen sich in einem Topf mit Aminen verknüpfen und gleich reduzieren.
Umsetzung eines Aldehyds oder Ketons mit einem Amin und einem selektiven Hydrid wie \(\ce{NaBH3CN}\) oder \(\ce{NaBH(OAc)3}\). Über ein Iminium-Ion entsteht ein um eine Alkylgruppe höher substituiertes Amin.
\[\ce{C6H10O + CH3NH2 ->[NaBH3CN][pH 4-5] C6H11-NH-CH3 }\]
Cyclohexanon und Methylamin ergeben so N-Methylcyclohexylamin. Das Carbonyl-Kohlenstoffatom wird dabei reduziert.
- Addition: Das Amin greift die Carbonylgruppe an, es entsteht ein Halbaminal.
- Abspaltung: Säurekatalysiert tritt Wasser aus, es bildet sich das Iminium-Ion.
- Hydridübertragung: \(\ce{NaBH3CN}\) überträgt ein Hydrid auf das Iminium-C.
Die Iminbildung braucht leicht saure Bedingungen, daher pH 4–5. Die Cyanogruppe zieht Elektronendichte vom Bor ab und macht \(\ce{NaBH3CN}\) mild. Es reduziert das positiv geladene Iminium-Ion schnell, die neutrale Carbonylgruppe kaum. \(\ce{NaBH(OAc)3}\) wirkt ebenso selektiv und kommt ohne Cyanid aus. Ein Cyanhydrin entsteht nicht, denn das Cyanid sitzt fest am Bor.
Das Produkt hängt vom eingesetzten Amin ab:
- Primäres Amin und Keton ergeben ein sekundäres Amin.
- Dimethylamin und Aldehyd ergeben mit \(\ce{NaBH(OAc)3}\) ein tertiäres Amin.
- Ein isoliertes Imin liefert mit \(\ce{NaBH3CN}\) ein sekundäres Amin.
In Reaktionsfolgen erkennt man das Zwischenprodukt an der neuen C–N-Einfachbindung. Benzaldehyd, Methylamin und \(\ce{NaBH3CN}\) liefern N-Methylbenzylamin. Acetylchlorid acyliert es anschließend zum N-Benzyl-N-methylacetamid.
Quiz
Aussage 1
Bei der reduktiven Aminierung mit \(\ce{NaBH3CN}\) wird zunächst ein Cyanhydrin gebildet, das dann reduziert wird.
Die Zwischenstufe ist ein Iminium-Ion aus Halbaminal und Wasserabspaltung. Das Cyanid bleibt am Bor gebunden.
Aussage 2
Die Reduktion von N-Methylbenzamid mit \(\ce{LiAlH4}\) und wässriger Aufarbeitung liefert N-Methylbenzylamin.
Die Amid-C=O wird zur \(\ce{CH2}\)-Gruppe, die N-Methylgruppe bleibt erhalten.
Aussage 3
Ein Aldehyd reagiert mit Dimethylamin und \(\ce{NaBH(OAc)3}\) zu einem tertiären Amin.
Das sekundäre Amin erhält über das Iminium-Ion eine weitere Alkylgruppe und wird tertiär.
Aussage 4
ε-Caprolactam lässt sich mit \(\ce{NaBH4}\) in Ethanol zu Azepan reduzieren.
\(\ce{NaBH4}\) ist für Amide zu schwach. Azepan entsteht mit \(\ce{LiAlH4}\).
Aussage 5
Formanilid wird von \(\ce{LiAlH4}\) zu Anilin reduziert, weil die Formylgruppe abgespalten wird.
Das Formyl-C bleibt als \(\ce{CH2}\) am Stickstoff, es entsteht N-Methylanilin.
Aussage 6
Benzonitril ergibt mit \(\ce{LiAlH4}\) in Diethylether nach wässriger Aufarbeitung Benzylamin.
Das Nitril-C wird zur \(\ce{CH2}\)-Gruppe, es entsteht das primäre Amin \(\ce{C6H5CH2NH2}\).
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