Indol und weitere benzoanellierte Heterocyclen
Indol, Carbazol, Benzimidazol, Benzodiazepine, Cumarin und Phenothiazin an der Strukturformel erkennen und Indole nach Fischer aufbauen.
Das Wichtigste in Kürze
- Benzoanellierte Heterocyclen entstehen, wenn ein Benzolring an einen Heterocyclus anelliert ist; Indol ist Benzo[b]pyrrol mit NH neben dem Brückenkopf C-7a.
- Benzimidazol ist ein benzoanelliertes Imidazol (N in 1,3-Stellung), Carbazol ein Dibenzopyrrol mit zentralem NH-Fünfring; Strychnin enthält Indolin, Piperidin und Pyrrolidin.
- Die Fischer-Indolsynthese baut aus Arylhydrazin und Carbonylverbindung mit α-\(\ce{CH2}\) über das Phenylhydrazon und eine [3,3]-sigmatrope Umlagerung Indole auf; Phenylhydrazin und Aceton ergeben 2-Methylindol.
- Diazepam ist 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on; Midazolam trägt zusätzlich einen anellierten Imidazolring.
- Cumarin ist 2H-Chromen-2-on, ein Lacton; nur die (Z)-2-Hydroxyzimtsäure lactonisiert spontan zu Cumarin.
- Methylenblau ist ein blauer Phenothiazinium-Farbstoff mit zwei Dimethylaminogruppen am N,S-Tricyclus.
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Worum es geht
Viele Arznei- und Naturstoffe tragen einen Heterocyclus, an den ein Benzolring anelliert ist. Dazu gehören Indometacin, Diazepam und Methylenblau. Wer diese Gerüste sicher erkennt und die Fischer-Indolsynthese beherrscht, kann komplexe Strukturformeln schnell zerlegen.
Indol, Benzimidazol, Carbazol
Indol ist Benzo[b]pyrrol. Ein Benzolring ist an die 2,3-Bindung eines Pyrrols anelliert. Das NH steht deshalb direkt neben dem Brückenkopf-Atom C-7a. Die Bezifferung beginnt am Stickstoff (N-1) und läuft über C-2, C-3 und C-3a in den Benzolring bis C-7a. Indol trägt also eine NH-Bindung und enthält einen Fünfring-Heterocyclus.
Zwei Verwandte bauen dasselbe Prinzip um. Benzimidazol ist ein benzoanelliertes Imidazol: Im Fünfring stehen NH und N in 1,3-Stellung. Diesen Kern findest du etwa im Omeprazol. Carbazol ist ein Dibenzopyrrol. Zwei Benzolringe flankieren einen zentralen Pyrrolring mit NH, ganz nach dem Muster der ortho-Anellierung.
In Arzneistoffen und Alkaloiden taucht Indol oft auf. Indometacin besitzt ein Indolgerüst mit 5-Methoxy- und 2-Methylgruppe, einem N-(4-Chlorbenzoyl)-Amid und einer Essigsäure an C-3. Auch Mitragynin aus Kratom enthält Indol. Im Dimethyltryptamin bilden N-1, C-2 und C-3 eine Enamin-Partialstruktur, dazu kommt ein tertiäres Amin in der Seitenkette.
In polycyclischen Alkaloiden suchst du die Teilringe einzeln ab. Das heptacyclische Strychnin enthält kein aromatisches Indol, sondern ein Indolin (2,3-Dihydroindol). Außerdem stecken darin ein Piperidin- und ein Pyrrolidinring.
Fischer-Indolsynthese
Der klassische Weg zum Indol beginnt mit einem Arylhydrazin und einer Carbonylverbindung.
Ein Arylhydrazin und ein Aldehyd oder Keton mit α-\(\ce{CH2}\)-Gruppe bilden zuerst ein Arylhydrazon. Dieses cyclisiert beim Erhitzen unter Säurekatalyse zum Indol, wobei \(\ce{NH3}\) abgespalten wird.
Das Standardbeispiel sind Phenylhydrazin und Aceton. Über das Aceton-phenylhydrazon entsteht 2-Methylindol:
\[\ce{C6H5NHNH2 + CH3COCH3 ->[H+] C6H5NHN=C(CH3)2 + H2O}\]
\[\ce{C6H5NHN=C(CH3)2 ->[H+][\Delta] C9H9N + NH3}\]
Der Mechanismus läuft in sechs Stufen ab:
- Hydrazonbildung: Hydrazin und Carbonylverbindung kondensieren zum Phenylhydrazon.
- Tautomerie: Ein α-H wandert, es entsteht das En-Hydrazin.
- [3,3]-sigmatrope Umlagerung: Die N-N-Bindung bricht, eine neue C-C-Bindung verknüpft ortho-C des Rings und α-C.
- Rearomatisierung: Der Benzolring gewinnt seine Aromatizität zurück, es entsteht ein Anilin mit Imin.
- Ringschluss: Die \(\ce{NH2}\)-Gruppe greift das Imin-C an, ein cyclisches Aminal bildet sich.
- Eliminierung: \(\ce{NH3}\) tritt aus, das aromatische Indol entsteht.
Aus Brenztraubensäure und Phenylhydrazin erhält man Indol-2-carbonsäure. Nach Decarboxylierung bleibt das unsubstituierte Indolgerüst. p-Methoxyphenylhydrazin und Lävulinsäuremethylester liefern 5-Methoxy-2-methylindol-3-ylessigsäuremethylester, die Vorstufe des Indometacins.
Retrosynthese: N-1 und der Benzolring stammen aus dem Arylhydrazin, C-2 ist das frühere Carbonyl-C und C-3 das α-\(\ce{CH2}\). Ein para-Substituent am Hydrazin landet an C-5.
So zerlegt man 2,3-Dimethylindol in Phenylhydrazin und Butanon. Entscheidend ist die Hydrazingruppe. Ein Anilin wie p-Methoxyanilin reicht nicht, denn ihm fehlt die N-N-Bindung für die Umlagerung. Aniline sind dafür Edukte der Skraup-Chinolinsynthese, die ohne Hydrazin auskommt. Mit 1,3-Diketonen reagieren Hydrazine dagegen zu Pyrazolen.
Indigo
Indigo ist ein Naturfarbstoff aus Indigopflanzen und Färberwaid. Chemisch ist er ein dimeres Indolderivat. Er gehört damit nicht zu den Triarylmethanfarbstoffen. Technisch setzt man bei der Heumann-Synthese Anilin mit Chloressigsäure zu N-Phenylglycin um. Die Alkalischmelze liefert Indoxyl, das an der Luft zu Indigo oxidiert.
Benzodiazepine
Im 1,4-Benzodiazepin ist ein Benzolring an einen Siebenring mit zwei Stickstoffatomen in 1,4-Stellung anelliert. Diazepam heißt systematisch 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on. Der Name verrät die Bausteine: ein Lactam an C-2 mit N-Methyl, ein Chloratom an C-7 und ein Phenylring an C-5. Zwischen C-4 und N-5 liegt eine C=N-Doppelbindung.
Midazolam ist ebenfalls ein Benzodiazepin. Anstelle des Lactams trägt es einen anellierten Imidazolring mit Methylgruppe. Am Siebenring sitzt ein 2-Fluorphenylrest, am Benzolring ein Chloratom.
Cumarin
Cumarin ist 2H-Chromen-2-on, also 2H-1-Benzopyran-2-on. Es ist ein benzoanelliertes α-Pyron und damit ein sechsgliedriges Lacton. Das Molekül enthält nur C, H und O. Benzol- und Pyronring teilen sich eine Bindung, Cumarin ist also ortho-anelliert und kein Spirocyclus.
Cumarin entsteht aus Cumarinsäure, der (Z)-2-Hydroxyzimtsäure. Nur in der Z-Konfiguration stehen Phenol-OH und Carboxygruppe auf derselben Seite. Sie lactonisieren daher spontan:
\[\ce{C9H8O3 -> C9H6O2 + H2O}\]
In der (E)-Form, der o-Cumarsäure, liegen die Gruppen zu weit auseinander. Sie bleibt als offene Säure stabil. Beim Erkennen schaust du also zuerst auf die Doppelbindung.
Phenothiazin und Methylenblau
Phenothiazin ist tricyclisch. Zwei Benzolringe sind über einen zentralen Sechsring verbunden, der ein Schwefelatom und eine NH-Gruppe trägt. Dieses N,S-Gerüst steckt auch in Neuroleptika wie Chlorpromazin.
Methylenblau ist ein blauer Phenothiazinium-Farbstoff. Das Kation trägt an C-3 und C-7 je eine Dimethylaminogruppe. Die positive Ladung verteilt sich über S, den Ring-N und eine Dimethyliminiumgruppe.
Erkennungsmerkmal ist der Mittelring mit N und S. Fuchsin und Malachitgrün gehören dagegen zu den Triarylmethanfarbstoffen. Indigo leitet sich vom Indol ab, Lackmus ist ein Farbstoffgemisch aus Flechten.
Quiz
Aussage 1
Die E-konfigurierte 2-Hydroxyzimtsäure schließt spontan zum Lacton Cumarin.
Nur die (Z)-Form, die Cumarinsäure, bringt OH und COOH nahe genug zusammen; die E-Form (o-Cumarsäure) bleibt offen.
Aussage 2
Methylenblau leitet sich vom Phenothiazin ab und trägt zwei Dimethylaminogruppen.
Methylenblau ist ein blauer Phenothiazinium-Farbstoff mit Dimethylaminogruppen an C-3 und C-7.
Aussage 3
Diazepam enthält eine Lactamgruppe an C-2 und ein Chloratom an C-7 des 1,4-Benzodiazepins.
Der systematische Name 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on beschreibt genau diese Gruppen.
Aussage 4
Erhitzt man Aceton-phenylhydrazon mit Säure, entsteht 3-Methylindol.
Das Carbonyl-C des Acetons wird zu C-2, deshalb entsteht 2-Methylindol.
Aussage 5
Für eine Fischer-Indolsynthese zum 5-Methoxyindol-Derivat kann man p-Methoxyanilin als Stickstoffkomponente einsetzen.
Nötig ist ein Arylhydrazin, hier p-Methoxyphenylhydrazin; dem Anilin fehlt die N-N-Bindung für die [3,3]-Umlagerung.
Aussage 6
Im Indol ist das Stickstoffatom direkt an das Brückenkopf-Atom C-7a gebunden.
Indol ist Benzo[b]pyrrol; die Anellierung an der 2,3-Bindung des Pyrrols stellt N-1 neben C-7a.
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