Chiralität und meso-Formen disubstituierter Cyclohexane
Wann disubstituierte Cyclohexane und andere Cycloalkane chiral, achiral oder meso sind und wie man die Symmetrieelemente an Keilstrich- und Sesselformeln findet.
Das Wichtigste in Kürze
- Disubstituierte Cycloalkane mit gleichen Substituenten sind in cis-1,2- und cis-1,3-Stellung meso, die trans-Formen bilden ein Enantiomerenpaar.
- Die meso-Form trägt entgegengesetzte CIP-Deskriptoren (1R,2S), die trans-Enantiomere gleiche, etwa (1R,2R)/(1S,2S).
- 1,4-disubstituierte Cyclohexane haben keine Chiralitätszentren: cis und trans sind achirale Diastereomere, keine meso-Formen.
- Mit verschiedenen Substituenten ist jedes Isomer chiral, etwa cis-2-Chlorcyclohexanol; cis-3,6-Dimethylpiperazin-2,5-dion ist wegen des Umlaufsinns im Ring chiral.
- trans-Cyclohexan-1,4-diol (diäquatorial) besitzt Spiegelebene, \(C_2\)-Achse und Inversionszentrum; trans-1,2-Diol hat nur eine \(C_2\)-Achse, cis-1,3-Diol nur eine Spiegelebene.
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Worum es geht
Trägt ein Ring zwei gleiche Substituenten, entscheidet ihre Stellung über Chiralität oder meso-Form. Das braucht man, um Stereoisomere ringförmiger Arzneistoffe richtig zu zählen und zu benennen. Oxaliplatin enthält zum Beispiel gezielt das chirale (1R,2R)-Cyclohexan-1,2-diamin.
Cyclische meso-Verbindungen
Ein Ring mit zwei gleich substituierten Chiralitätszentren verhält sich wie die Weinsäure in der Kette. Es gibt ein Enantiomerenpaar und eine meso-Form. Welche Form welche ist, entscheidet die relative Konfiguration cis oder trans. Zur Prüfung zeichnet man den Ring flach als Keilstrich- oder Haworth-Formel. Das ist erlaubt, weil sich die Sesselkonformere bei Raumtemperatur rasch ineinander umwandeln.
cis-1,2 und cis-1,3: die innere Spiegelebene
Stehen zwei gleiche Substituenten in 1,2- oder 1,3-Stellung cis, schneidet eine Spiegelebene senkrecht durch den Ring. Bei 1,2 halbiert sie die Bindung zwischen den beiden substituierten Atomen. Bei 1,3 geht sie durch das C-Atom zwischen ihnen. Die beiden Zentren sind Spiegelbilder voneinander und tragen entgegengesetzte CIP-Deskriptoren: cis-Cyclohexan-1,2-diol ist (1R,2S). Das Molekül ist achiral (meso).
In der trans-Form zeigt ein Substituent nach oben, der andere nach unten. Die Spiegelebene fällt weg, übrig bleibt eine \(C_2\)-Achse in der Ringebene. Eine Drehachse allein hebt Chiralität nicht auf. trans-Formen sind daher chiral und bilden ein Enantiomerenpaar mit gleichen Deskriptoren, (1R,2R) und (1S,2S).
Die Ringgröße spielt keine Rolle. meso sind etwa cis-1,2-Dimethylcyclopropan, cis-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure, cis-1,2-Dimethyl- und cis-1,2-Dichlorcyclobutan. Ebenso cis-Cyclopentan-1,2- und -1,3-diol, cis-1,2- und cis-1,3-Dichlorcyclopentan sowie cis-1,2-Dimethyl-, cis-1,3-Dimethyl- und cis-1,3-Dichlorcyclohexan. Auch angebaute Ringe stören nicht, solange sie in der Ebene liegen. cis-1,2-Dichloracenaphthen ist meso, die trans-Form chiral. Das Acetonid des cis-Cyclopentan-1,2-diols bleibt meso, denn die Ketalbrücke liegt symmetrisch zur Ebene.
1,3-Dimethylcyclohexan hat drei Stereoisomere: die meso-cis-Form und das trans-Enantiomerenpaar. Optisch aktiv sind also nur zwei, nicht vier.
Heterocyclen
Ein Heteroatom ändert nichts, solange es in der Spiegelebene liegt. In cis-2,6-Dimethylpiperidin läuft die Ebene durch N-1 und C-4: meso und achiral, die trans-Form ist chiral. In cis-2,5-Dibenzylpyrrolidin läuft sie durch N-1 und die Mitte der Bindung C-3/C-4. An der Keilstrichformel erkennt man cis daran, dass beide Substituenten auf Keilen stehen oder beide gestrichelt sind.
Anders bei 3,6-Dimethylpiperazin-2,5-dion, dem cyclischen Dipeptid aus zwei Alaninen. Der Ring enthält zweimal die Folge NH-CO-CH und hat damit einen Umlaufsinn. Jede Spiegelebene würde diesen Umlauf umkehren. Die cis-Form besitzt deshalb nur eine \(C_2\)-Achse senkrecht zum Ring und ist chiral. Die trans-Form hat ein Inversionszentrum und ist achiral.
Ein Examensklassiker: Gleiche Substituenten in cis-1,2- oder cis-1,3-Stellung ergeben eine meso-Form, die trans-Isomere ein Enantiomerenpaar. Prüfe immer, ob die Spiegelebene auch durch den Ring selbst geht, wie das chirale cis-Diketopiperazin zeigt.
Auch in größeren Gerüsten verhindert eine trans-Verknüpfung die Spiegelebene. Asenapin mit trans-ständigen Brückenkopf-H-Atomen ist daher chiral und keine meso-Verbindung.
Mehrfach substituierte Ringe
Bei drei und mehr Substituenten sucht man dieselbe Ebene. Cyclopentan-1,2,3-triol mit cis-ständigen äußeren OH-Gruppen und trans-ständiger mittlerer OH-Gruppe ist meso. Hier liegt C-2 in der Ebene als Pseudochiralitätszentrum. Cyclopentan-1,2,3,4-tetrol mit 1,4-cis, 2,3-cis und trans zwischen beiden Paaren ist ebenfalls meso. Die Ebene geht durch C-5 und die Mitte von C-2/C-3.
Das Hexachlorcyclohexan-Isomer mit drei benachbarten axialen und drei benachbarten äquatorialen Chloratomen (Lindan) ist eine achirale meso-Verbindung. Von den Inositolen sind alle Isomere mit Spiegelebene meso, etwa myo-Inositol. Nur chiro-Inositol fehlt jedes solche Element, es bildet ein Enantiomerenpaar. Das systematische Abzählen solcher Isomere folgt bei den mehrfach substituierten Ringen.
Chirale und achirale Cyclohexane
Die meso-Regel setzt zwei Dinge voraus: gleiche Substituenten und Positionen, die sich spiegelbildlich entsprechen. Fehlt eines davon, ändert sich das Ergebnis. Diese drei Fälle trennt man am besten in festen Schritten.
- Chiralitätszentren suchen: Ein Ring-C-Atom ist nur dann Zentrum, wenn seine beiden Ringäste verschieden sind. Bei 1,4-Stellung sind sie gleich.
- Substituenten vergleichen: Sind sie verschieden, gibt es keine meso-Form. Jedes cis- und trans-Isomer ist chiral.
- Gleiche Substituenten in 1,2 oder 1,3: cis ist meso, trans ist chiral.
- Kontrolle an der flachen Formel: Spiegelebene oder Inversionszentrum vorhanden heißt achiral.
- CIP prüfen: meso-Formen tragen entgegengesetzte Deskriptoren (R,S), trans-Enantiomere gleiche (R,R oder S,S).
trans-1,2 und trans-1,3
Die Einordnung der trans-1,2-Verbindungen ist ein Dauerbrenner im Examen: trans-1,2-Dimethylcyclohexan besitzt zwei asymmetrische C-Atome und ist chiral. Es bildet das Enantiomerenpaar (1R,2R)/(1S,2S), während die cis-Form meso ist. Genauso chiral sind trans-Cyclohexan-1,2-diol und trans-Cyclohexan-1,2-diamin. Für die trans-1,3-Stellung gilt dasselbe. Eine 1,3-Cyclohexandicarbonsäure mit einer axialen und einer äquatorialen COOH-Gruppe ist trans und damit chiral. Die Konfiguration der Zentren bestimmst du wie im CIP-System beschrieben, auch an Sesselformeln.
Verschiedene Substituenten
Mit zwei verschiedenen Gruppen kann es keine innere Spiegelebene geben. Deshalb ist cis-2-Chlorcyclohexanol chiral, obwohl seine Gruppen cis stehen. Ebenso chiral sind trans-2-Methylcyclohexylamin, Menthol und 5-Methyltetrahydropyran-2-ol. Menthol kommt daher als Enantiomerenpaar vor.
1,4-Stellung: keine Zentren
Von C-1 aus führen in 1,4-Dimethylcyclohexan zwei gleiche Wege zu C-4: über C-2 und C-3 sowie über C-6 und C-5. C-1 trägt also zwei identische Ringäste und ist kein Chiralitätszentrum. Eine Spiegelebene durch C-1 und C-4 macht beide Isomere achiral. cis- und trans-1,4-Dimethylcyclohexan sind deshalb achirale Diastereomere, aber keine meso-Formen. Das gilt auch für 4-Methylpiperidin und für ein trans-1,4-Cyclohexandithiol mit zwei entgegengesetzt axialen SH-Gruppen.
Im energieärmsten Sessel des cis-Cyclohexan-1,3-diols stehen beide OH äquatorial. Das erklärt seine optische Inaktivität nicht, denn Chiralität hängt an der Konfiguration: Entscheidend ist die Spiegelebene.
Symmetrieelemente im Sessel
Chiral ist ein Molekül genau dann, wenn es keine Drehspiegelachse \(S_n\) besitzt. Die Symmetrieelemente erkennt man auch am Sessel direkt. Zuerst liest man ab, welche Gruppen axial oder äquatorial stehen und ob sie damit cis oder trans sind. Dann sucht man eine Ebene durch gegenüberliegende Ringatome oder einen Mittelpunkt im Ring.
Eine Spiegelebene ist \(S_1\), ein Inversionszentrum ist \(S_2\). Wer eines davon findet, hat eine Drehspiegelachse und damit ein achirales Molekül.
trans-Cyclohexan-1,4-diol als Musterfall
Im diäquatorialen Sessel von trans-Cyclohexan-1,4-diol stecken gleich drei Elemente. Eine Spiegelebene geht durch C-1, C-4 und beide O-Atome. Eine \(C_2\)-Achse steht senkrecht dazu und läuft durch die Mitten der Bindungen C-2/C-3 und C-5/C-6. Im Ringmittelpunkt liegt ein Inversionszentrum. Damit lässt sich das Molekül auch durch eine Drehspiegelung auf sich selbst abbilden.
Vergleich der Cyclohexandiole
Besonders prüfungsrelevant ist, welches Element bei welchem Diol fehlt. Achte vor allem darauf, dass trans-1,2 nur eine \(C_2\)-Achse hat und cis-1,3 nur eine Spiegelebene. Die cis-1,2-Spiegelebene gilt für die flache, zeitlich gemittelte Formel. Jeder einzelne Sessel ist dort chiral, klappt aber sofort in sein Spiegelbild um.
| Verbindung (Konformation) | \(C_2\) | \(\sigma\) | \(i\) | Ergebnis |
|---|---|---|---|---|
| cis-1,2-Diol (flach gemittelt) | nein | ja | nein | meso, achiral |
| trans-1,2-Diol (Sessel e,e) | ja | nein | nein | chiral, kein \(S_n\) |
| cis-1,3-Diol (Sessel e,e) | nein | ja | nein | meso, achiral |
| cis-1,4-Diol (Sessel a,e) | nein | ja | nein | achiral, keine Zentren |
| trans-1,4-Diol (Sessel e,e) | ja | ja | ja | achiral, keine Zentren |
trans-1,2-Dimethylcyclohexan verhält sich wie das trans-1,2-Diol. Es hat kein Symmetriezentrum und ist chiral. Bei Polyolen wie den Cyclohexanhexolen prüft man jedes Isomer auf Spiegelebene und Inversionszentrum. Das Isomer ohne beide ist das chirale.
Die Ebene durch C-1 und C-4 erklärt auch weniger offensichtliche Fälle. 1,3,3,5,5-Pentamethylcyclohexylamin ist achiral. C-3 und C-5 tragen je zwei Methylgruppen, sodass die beiden Ringäste an C-1 gleich sind.
Quiz
Aussage 1
cis-3,6-Dimethylpiperazin-2,5-dion ist wie andere cis-Ringe mit gleichen Substituenten eine meso-Verbindung.
Der Ring hat durch die Folge NH-CO-CH einen Umlaufsinn. Die cis-Form hat nur eine \(C_2\)-Achse und ist chiral, die trans-Form hat ein Inversionszentrum.
Aussage 2
In 1,4-Dimethylcyclohexan trägt C-1 zwei gleiche Ringäste und ist daher kein Chiralitätszentrum.
Die Wege über C-2/C-3 und C-6/C-5 sind identisch. cis- und trans-Isomer sind achirale Diastereomere.
Aussage 3
trans-Cyclohexan-1,4-diol in diäquatorialer Sesselkonformation besitzt ein Inversionszentrum im Ringmittelpunkt.
Zusätzlich hat es eine Spiegelebene durch C-1 und C-4 sowie eine \(C_2\)-Achse senkrecht dazu.
Aussage 4
cis-Cyclopentan-1,3-diol ist eine achirale meso-Verbindung.
Eine Spiegelebene durch C-2 und das gegenüberliegende Ringatom bildet beide Zentren aufeinander ab.
Aussage 5
cis-2-Chlorcyclohexanol ist achiral, weil beide Substituenten auf derselben Ringseite stehen.
Mit zwei verschiedenen Substituenten gibt es keine innere Spiegelebene. cis-2-Chlorcyclohexanol ist chiral.
Aussage 6
cis-Cyclohexan-1,3-diol ist achiral, weil es ein Inversionszentrum besitzt.
cis-Cyclohexan-1,3-diol hat kein Inversionszentrum. Achiral ist es wegen seiner Spiegelebene.
Aussage 7
trans-1,2-Dimethylcyclohexan besitzt zwei asymmetrische C-Atome und bildet ein Enantiomerenpaar.
Die Enantiomere sind (1R,2R) und (1S,2S). Eine Spiegelebene fehlt.
Aussage 8
Von 1,3-Dimethylcyclohexan existieren vier optisch aktive Stereoisomere.
Es gibt drei Stereoisomere: die meso-cis-Form und das trans-Enantiomerenpaar. Nur zwei sind optisch aktiv.
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