Acetessigester- und Malonestersynthese
Wie man mit Acetessigester Methylketone und mit Malonester Carbonsäuren aufbaut und Zielmoleküle retrosynthetisch in Baustein und Halogenalkan zerlegt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Acetessigestersynthese baut Methylketone, die Malonestersynthese Carbonsäuren durch Alkylierung CH-acider Ester und anschließende Abspaltung der Estergruppe auf.
- Acetessigester liefert die Acetonyl-Einheit \(\ce{CH3COCH2-}\): 1-Brombutan gibt Heptan-2-on, 2-Ethylacetessigester gibt Pentan-2-on.
- Retrosynthese: Zielketon minus Acetonyl-Einheit ergibt den Rest des Halogenalkans.
- Malonester wird höchstens zweifach alkyliert, das Produkt ist \(\ce{R-CH2-COOH}\): Benzylchlorid gibt 3-Phenylpropionsäure, zweimal 1-Brompropan gibt Valproinsäure.
- Claisen-Kondensation, Ketonspaltung und Wolff-Kishner-Reduktion führen von Benzoe- und Phenylessigsäureethylester zu 1,2-Diphenylethan.
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Worum es geht
Beide Synthesen nutzen CH-acide Ester als Bausteine, um Kohlenstoffketten gezielt zu verlängern. Acetessigester führt zu Methylketonen, Malonester zu Carbonsäuren. Auf diesem Weg entsteht etwa das Antiepileptikum Valproinsäure.
Acetessigestersynthese
Die Acetessigestersynthese baut Methylketone auf. Acetessigsäureethylester liefert die Acetonyl-Einheit \(\ce{CH3COCH2-}\), das Halogenalkan den Rest R. Die Estergruppe ist nur Hilfsgruppe und geht am Ende als \(\ce{CO2}\) und Ethanol verloren.
\[\ce{CH3COCH2COOEt + NaOEt + R-Br -> CH3COCH(R)COOEt + NaBr + EtOH}\]
\[\ce{CH3COCH(R)COOEt + H2O -> CH3COCH2R + CO2 + EtOH}\]
Die Teilschritte kennst du aus der C-Alkylierung von β-Dicarbonylen und der Ketonspaltung:
- Deprotonierung: Natriumethanolat entfernt ein acides H-Atom am C-2 zwischen beiden Carbonylgruppen. Es entsteht ein Enolat.
- Alkylierung: Das Enolat greift das Halogenalkan nach \(S_\mathrm{N}2\) an.
- Verseifung: Verdünnte Lauge oder Säure spaltet den Ester zur β-Ketosäure.
- Decarboxylierung: Beim Erwärmen spaltet die β-Ketosäure über einen cyclischen Übergangszustand \(\ce{CO2}\) ab. Das Enol tautomerisiert zum Keton.
Das Produkt ist um die Acetonyl-Einheit länger als der eingeführte Rest. Mit 1-Brombutan entsteht so Heptan-2-on. 2-Ethylacetessigester gibt Pentan-2-on (Methylpropylketon) und nicht Butan-2-on, denn die \(\ce{CH2}\)-Gruppe des Bausteins zählt mit. 2-Isobutylacetessigester liefert 5-Methylhexan-2-on, Ethyl-2-acetylpentanoat mit seinem Propylrest Hexan-2-on. Solche Methylketone stammen immer aus der Ketonspaltung, denn die Säurespaltung liefert Carbonsäuren.
Retrosynthese: Vom Zielketon die Acetonyl-Einheit abtrennen, der Rest ist R im Halogenalkan. Octan-2-on verlangt also 1-Brompentan.
Malonestersynthese
Die Malonestersynthese liefert nach demselben Prinzip Carbonsäuren. Der Rest R wird am α-C des Malonsäurediethylesters gebunden. Seine Kette wächst dabei um zwei C-Atome zu \(\ce{R-CH2-COOH}\).
\[\ce{CH2(COOEt)2 + NaOEt + R-Br -> RCH(COOEt)2 + NaBr + EtOH}\]
\[\ce{RCH(COOEt)2 + 2 H2O -> R-CH2-COOH + CO2 + 2 EtOH}\]
Natriumethanolat deprotoniert die CH-acide Methylengruppe. Da sie nur zwei acide H-Atome trägt, gelingt die Alkylierung höchstens zweimal. Mit überschüssigem Alkylhalogenid entsteht der Dialkylmalonester. Die Hydrolyse ergibt die substituierte Malonsäure, die beim Erhitzen decarboxyliert.
Benzylchlorid liefert so 3-Phenylpropionsäure \(\ce{C6H5CH2CH2COOH}\). Zweifache Alkylierung mit 1-Brompropan führt zur Valproinsäure (2-Propylpentansäure).
- Baustein \(\ce{CH3COCH2-}\)
- Produkt: Methylketon
- Spaltung: Ketonspaltung
- Baustein \(\ce{-CH2COOH}\)
- Produkt: Carbonsäure
- Spaltung: Hydrolyse, Decarboxylierung
Kombinierte Sequenzen
Die Bausteine lassen sich in längere Sequenzen einbauen. Ein Beispiel führt von zwei Estern zu 1,2-Diphenylethan:
- Claisen-Kondensation: Das Enolat des Phenylessigsäureethylesters greift Benzoesäureethylester an. Dieser hat kein α-H und wirkt nur als Acceptor. Es entsteht der β-Ketoester \(\ce{C6H5CO-CH(C6H5)-COOEt}\).
- Ketonspaltung: Verseifung und Decarboxylierung ergeben Desoxybenzoin \(\ce{C6H5COCH2C6H5}\).
- Reduktion: Die Wolff-Kishner-Reduktion macht aus der Ketogruppe eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe.
Beim Verfolgen einer Sequenz notiert man nach jedem Schritt nur die Gruppe, die sich verändert hat.
Quiz
Aussage 1
Am α-C-Atom des Malonsäurediethylesters lassen sich höchstens zwei Alkylreste einführen.
Die Methylengruppe trägt nur zwei acide H-Atome.
Aussage 2
Die Folge Claisen-Kondensation, Ketonspaltung und Wolff-Kishner-Reduktion führt von Benzoesäure- und Phenylessigsäureethylester zu 1,2-Diphenylethan.
Über den β-Ketoester und Desoxybenzoin wird die Ketogruppe schließlich zur \(\ce{CH2}\)-Gruppe reduziert.
Aussage 3
Die Ketonspaltung von 2-Ethylacetessigsäureethylester liefert Butan-2-on.
Die \(\ce{CH2}\)-Gruppe des Bausteins zählt mit: Es entsteht \(\ce{CH3COCH2CH2CH3}\), also Pentan-2-on.
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