Stereoisomerie, Chiralität und Enantiomere
Wie man Stereoisomere in Enantiomere und Diastereomere einteilt, Chiralitätszentren erkennt und warum sich Spiegelbildisomere physikalisch fast gleich, biologisch aber oft verschieden verhalten.
Das Wichtigste in Kürze
- Stereoisomere haben dieselbe Konstitution, unterscheiden sich aber in der räumlichen Anordnung; Konfigurationsisomere teilt man in Enantiomere und Diastereomere.
- Konformere wandeln sich durch Rotation um Einfachbindungen leicht ineinander um, Konfigurationsisomere nur durch Bindungsbruch.
- Ein sp³-C-Atom mit vier verschiedenen Substituenten ist ein Chiralitätszentrum; \(\ce{CH2}\)-Gruppen und geminal dimethylierte C-Atome sind es nicht. Chiralität ist notwendige und hinreichende Bedingung für optische Aktivität.
- Enantiomere haben gleiche Energie, Schmelz- und Siedepunkte, \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Werte, IR- und UV-Spektren; sie unterscheiden sich im Vorzeichen der Drehung und im Zirkulardichroismus. Ein Racemat ist optisch inaktiv.
- Chirale Rezeptoren unterscheiden Enantiomere: (R)- und (S)-Limonen riechen verschieden; das wirksamere Enantiomer ist das Eutomer, das eudismische Verhältnis ist Eutomer zu Distomer.
- cis- und trans-\(\ce{[PtCl2(NH3)2]}\) sind Diastereomere; cis-\(\ce{[Co(en)2Cl2]+}\) und \(\ce{[Co(en)3]^3+}\) sind chiral und bilden Enantiomerenpaare.
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Worum es geht
Moleküle mit gleicher Atomverknüpfung können sich trotzdem in ihrer räumlichen Gestalt unterscheiden. Diese Stereoisomerie entscheidet in der Pharmazie oft über Wirkung und Nebenwirkung, etwa beim Einsatz von Escitalopram statt Citalopram oder beim Zytostatikum Cisplatin.
Stereoisomerie im Überblick
Stereoisomere haben dieselbe Konstitution, also dieselbe Atomverknüpfung (siehe Konstitutionsisomere). Sie unterscheiden sich nur in der räumlichen Anordnung der Atome. Dabei gibt es zwei Ebenen.
Die Konformation ändert sich durch Drehung um Einfachbindungen. Die Barriere ist klein, beim Ethan rund 12 kJ/mol. Solche Rotamere wandeln sich bei Raumtemperatur ständig ineinander um (Konformere). Die Konfiguration ändert sich dagegen nur durch Bindungsbruch. Konfigurationsisomere trennt eine hohe Barriere, sie lassen sich isolieren.
Konfigurationsisomere, die sich wie Bild und nicht deckungsgleiches Spiegelbild verhalten, heißen Enantiomere. Alle übrigen sind Diastereomere. Sie sind keine Spiegelbilder und unterscheiden sich meist in ihren physikalischen Eigenschaften.
Stereoformeln
In Keilstrichformeln liegen normale Striche in der Papierebene. Ein ausgefüllter Keil weist zum Betrachter, ein Strichkeil von ihm weg. Ein tetraedrisches Zentrum zeichnet man mit zwei Bindungen in der Ebene und je einer auf Keil und Strichkeil.
Im Dimethylamin \(\ce{(CH3)2NH}\) ist der Stickstoff sp³-hybridisiert. Sein freies Elektronenpaar besetzt die vierte Tetraederecke, das Molekül ist pyramidal. Richtig ist daher: beide Methylgruppen in der Ebene, H-Atom und Elektronenpaar auf Keil und Strichkeil. Eine flache Zeichnung gibt die Geometrie falsch wieder.
Chiralitätszentrum und optische Aktivität
Eine linke Hand ist das Spiegelbild der rechten, lässt sich aber nicht mit ihr zur Deckung bringen. Dasselbe Kriterium gilt für Moleküle.
Ein Molekül ist chiral, wenn es mit seinem Spiegelbild nicht deckungsgleich ist. Ein Chiralitätszentrum ist ein sp³-C-Atom mit vier verschiedenen Substituenten.
Mit genau einem Chiralitätszentrum ist ein Molekül immer chiral. Bei mehreren Zentren entscheidet zusätzlich die Symmetrie: Eine innere Spiegelebene macht die Verbindung als meso-Form achiral.
Beim Absuchen einer Formel scheiden \(\ce{CH2}\)-Gruppen und geminal dimethylierte C-Atome sofort aus, denn sie tragen zwei gleiche Substituenten. Auch sp²-C-Atome fallen weg. Verglichen wird stets der ganze Rest, nicht nur das erste Atom (Übung dazu).
Chirale Stoffe sind optisch aktiv: Sie drehen die Schwingungsebene linear polarisierten Lichts. Chiralität ist dafür notwendige und hinreichende Bedingung.
Enantiomere
Enantiomere sind Stereoisomere, die sich wie Bild und nicht deckungsgleiches Spiegelbild verhalten. Sie sind daher immer chiral. Milchsäure bildet ein solches Paar. Bei mehreren Zentren sind alle invertiert: L-Glucose ist das Enantiomer der D-Glucose. Unterscheiden sich Verbindungen nur an einem Teil der Zentren, sind es Diastereomere. Das gilt für D-Ribose und D-Arabinose (C-2) sowie für Doxorubicin und Epirubicin (ein Zentrum im Zucker).
Bild und Spiegelbild haben gleiche Abstände und Winkel und damit gleiche Energie. Unterschiede zeigen sie nur gegenüber chiralen Partnern.
- Energie und relative Molekülmasse
- Schmelz- und Siedepunkt, z. B. D-/L-Weinsäure, (R)-/(S)-Limonen
- \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Wert
- Löslichkeit in achiralen Lösungsmitteln wie Wasser oder Ethanol
- IR- und UV-Spektrum
- Reaktionsgeschwindigkeit mit achiralen Reagenzien
- Vorzeichen der optischen Drehung
- Zirkulardichroismus
- Verhalten gegenüber Rezeptoren, Enzymen und anderen chiralen Partnern
Unter gleichen Bedingungen drehen Enantiomere polarisiertes Licht um den gleichen Betrag in entgegengesetzte Richtung. Vergleichbar wird das über die spezifische Drehung:
\[[\alpha]_\lambda^T = \frac{\alpha}{l \cdot c}\]
Dabei ist \(\alpha\) der gemessene Drehwinkel in Grad, \(l\) die Schichtdicke in dm und \(c\) die Konzentration in g/mL. Temperatur \(T\) und Wellenlänge \(\lambda\) werden mit angegeben. Dreht eine Lösung mit 0,05 g/mL im 1-dm-Rohr um +2,5°, ergibt sich +50. Das Enantiomer liefert −50. Ein Racemat, das 1:1-Gemisch beider Enantiomere, ist optisch inaktiv, weil sich die Drehungen aufheben.
Beim Zirkulardichroismus absorbiert eine chirale Probe links und rechts zirkular polarisiertes Licht verschieden stark. (R)- und (S)-Limonen liefern spiegelbildliche CD-Kurven, ihr UV-Spektrum ist dagegen identisch.
Enantiomere und biologische Wirkung
Rezeptoren und Enzyme bestehen aus L-Aminosäuren und sind selbst chiral. Ein Enantiomer passt in ihre Bindungstasche wie die rechte Hand in den rechten Handschuh, das andere schlechter. Weil auch Geruchsrezeptoren chiral sind, riechen Enantiomere oft verschieden: (R)-Limonen nach Orange, (S)-Limonen eher nach Zitrone.
Enantiomere erkennt man an Keilstrichformeln so: gleiche Konstitution, aber jedes Chiralitätszentrum gespiegelt. Beim Limonen ist das nur C-4, beim Linalool nur C-3. Liegt das Gerüst gleich und steht der Substituent am Zentrum einmal auf dem Keil, einmal auf dem Strichkeil, ist es ein Enantiomerenpaar.
Das wirksamere Enantiomer eines Arzneistoffs heißt Eutomer, das schwächere Distomer. Das Verhältnis ihrer Wirkstärken, Eutomer zu Distomer, ist das eudismische Verhältnis. Je größer es ist, desto schärfer unterscheidet das Zielprotein. Escitalopram ist das (S)-Eutomer des Citaloprams.
Stereoisomere Metallkomplexe
Auch Metallkomplexe bilden Stereoisomere, abhängig von ihrer Geometrie. Im quadratisch-planaren Diamminodichloridoplatin(II), \(\ce{[PtCl2(NH3)2]}\), stehen die Chloridoliganden benachbart (cis) oder gegenüber (trans). Beide Formen sind planar und achiral, aber keine Spiegelbilder. Sie sind also Diastereomere. Nur die cis-Form, das Cisplatin, wirkt zytostatisch.
Im Oktaeder kommt der zweizähnige Chelatligand Ethylendiamin (en) hinzu. Auch cis- und trans-\(\ce{[Co(en)2ClBr]+}\) sind Diastereomere. Die trans-Form besitzt eine Spiegelebene. In der cis-Form winden sich die beiden Chelatringe dagegen wie ein Propeller um das Metall. Deshalb sind cis-\(\ce{[Co(en)2Cl2]+}\) und \(\ce{[Co(en)3]^3+}\) chiral und treten als Enantiomerenpaar auf.
Für ein vorgelegtes Formelpaar bestimmt man die Isomerieart in Schritten:
- Konstitution: Gleiches Metall und gleiche Liganden? Nur dann liegt Stereoisomerie vor.
- Stellung: Stehen gleiche Liganden einmal cis, einmal trans, sind es Diastereomere.
- Deckung: Lassen sich beide Formeln durch Drehen zur Deckung bringen, ist es dieselbe Verbindung.
- Spiegelbild: Ist die zweite Formel das nicht deckungsgleiche Spiegelbild der ersten, sind es Enantiomere.
Quiz
Aussage 1
Cisplatin und das zugehörige trans-Isomer verhalten sich wie Bild und Spiegelbild.
Beide quadratisch-planaren Formen sind achiral und keine Spiegelbilder; sie sind Diastereomere.
Aussage 2
Ein C-Atom, das zwei Methylgruppen trägt, kann kein Chiralitätszentrum sein.
Ein Chiralitätszentrum braucht vier verschiedene Substituenten; zwei gleiche Methylgruppen schließen das aus.
Aussage 3
Die Enantiomere eines chiralen Stoffes lösen sich in Ethanol unterschiedlich gut.
Ethanol ist achiral. In achiralen Lösungsmitteln haben Enantiomere dieselbe Löslichkeit.
Aussage 4
Das Komplexion \(\ce{[Co(en)3]^3+}\) tritt in zwei nicht deckungsgleichen, spiegelbildlichen Formen auf.
Die drei Ethylendiamin-Chelatringe bilden eine propellerartige, chirale Anordnung; es gibt ein Enantiomerenpaar.
Aussage 5
Ein 1:1-Gemisch beider Enantiomere der Milchsäure zeigt keine optische Drehung.
Im Racemat heben sich die gleich großen, entgegengesetzten Drehungen der Enantiomere auf.
Aussage 6
Das eudismische Verhältnis gibt die Wirkstärke des Distomers geteilt durch die des Eutomers an.
Es ist umgekehrt: Wirkstärke des Eutomers geteilt durch die des Distomers. Ein großer Wert zeigt eine starke Unterscheidung durch das Zielprotein.
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