Pd-katalysierte Kreuzkupplung: Suzuki und Heck
Suzuki-Kupplung und Heck-Reaktion verknüpfen Kohlenstoffreste über einen Palladium-Katalysezyklus aus wenigen wiederkehrenden Elementarschritten.
Das Wichtigste in Kürze
- Eine Kreuzkupplung verknüpft zwei verschiedene Reste über eine neue C,C-Bindung, vermittelt durch einen Palladium-Katalysator, der zwischen Pd(0) und Pd(II) wechselt.
- Bei der oxidativen Addition insertiert Pd(0) in die Aryl-Halogen-Bindung und wird zu Pd(II); Iodbenzol reagiert dabei am leichtesten.
- Die Suzuki-Kupplung verbindet Arylhalogenid und Arylboronsäure mit \(\ce{Pd(PPh3)4}\) und Base zum Biaryl, etwa Brombenzol und Phenylboronsäure zu Biphenyl.
- Ihr Zyklus: oxidative Addition, Transmetallierung des Arylrests vom Bor aufs Pd, reduktive Eliminierung unter Rückbildung von \(\ce{Pd^0}\); eine \(\mathrm{S_NAr}\) findet nicht statt.
- Die Heck-Reaktion kuppelt Aryl- oder Vinylhalogenid mit einem Alken (Base \(\ce{NEt3}\)) über Carbopalladierung und β-Hydrid-Eliminierung, ohne Transmetallierung.
- Retrosynthetisch schneidet man die Aryl-Aryl-Bindung und verteilt Halogen und Boronsäure auf die beiden Hälften; über eine Etherbrücke verknüpfte Ringe wie in Triclosan entstehen ohne Biarylkupplung.
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Worum es geht
Palladiumkatalysierte Kupplungen bauen C,C-Bindungen, die mit klassischer Aromatenchemie kaum zugänglich sind. Die Biphenyl-Einheit der Sartane wie Losartan entsteht auf diesem Weg. Wer die drei Elementarschritte des Katalysezyklus kennt, kann Suzuki- und Heck-Reaktion sicher erkennen und Biaryle in ihre Bausteine zerlegen.
Pd-katalysierte C,C-Kupplung
Eine Kreuzkupplung verbindet zwei verschiedene organische Reste über eine neue C,C-Bindung. Ein Übergangsmetall vermittelt sie, meist Palladium. Beide Partner binden nacheinander an das Metall und verlassen es gemeinsam als Produkt.
Übergangsmetallkatalysierte Reaktion, die zwei unterschiedliche Reste R und R’ zu R–R’ verknüpft. Einer der Partner ist typischerweise ein Aryl- oder Vinylhalogenid.
Der Katalysator pendelt zwischen zwei Oxidationsstufen. Aktiv ist ein Pd(0)-Komplex mit Phosphanliganden, etwa \(\ce{Pd(PPh3)4}\). Im Zyklus wird er zu Pd(II) oxidiert und am Ende wieder reduziert. Deshalb reichen katalytische Mengen. Wie die Liganden binden, steht unter Aufbau von Komplexverbindungen.
Drei Arten von Schritten kehren immer wieder:
- Oxidative Addition: Pd(0) schiebt sich in die C–X-Bindung.
- Transmetallierung oder Insertion: Der zweite Partner gelangt ans Metall.
- Reduktive Eliminierung oder β-Hydrid-Eliminierung: Das Produkt löst sich, Pd(0) wird frei.
Oxidative Addition
Jeder Zyklus beginnt mit der oxidativen Addition. Der elektronenreiche Pd(0)-Komplex insertiert in die Aryl-Halogen-Bindung. Danach trägt das Palladium Arylrest und Halogenid als zwei neue Liganden. Oxidationsstufe und Koordinationszahl steigen jeweils um zwei, Pd(0) wird zu Pd(II).
\[\ce{Ar-X + PdL2 -> Ar-Pd(X)L2}\]
Wie leicht das gelingt, hängt von der Stärke der C–X-Bindung ab. Die C–I-Bindung ist am schwächsten. Deshalb eignet sich Iodbenzol besonders gut als Halogenaromat. Es gilt Ar–I > Ar–Br > Ar–Cl. Chloraromaten brauchen spezielle Liganden.
Suzuki-Kupplung
Die Suzuki-Kupplung verknüpft ein Arylhalogenid mit einer Arylboronsäure \(\ce{Ar'-B(OH)2}\) zum Biaryl. Nötig sind ein Palladium-Komplex und eine Base. Das einfachste Beispiel ist Brombenzol mit Phenylboronsäure zu Biphenyl:
\[\ce{C6H5Br + C6H5B(OH)2 + NaOH ->[Pd(PPh3)4] C6H5-C6H5 + B(OH)3 + NaBr}\]
So entsteht gezielt eine Aryl-Aryl-Bindung. Nebenprodukte sind Borsäure und ein Salz.
Die Suzuki-Kupplung wird im Examen gerne gefragt: Arylhalogenid plus Arylboronsäure ergeben mit Pd-Komplex wie \(\ce{Pd(PPh3)4}\) und Base ein Biaryl. Achte auf die Organoborverbindung als Partner, sie kennzeichnet die Suzuki-Kupplung.
Mechanismus
Die Reaktion läuft als mehrstufiger Katalysezyklus:
- Oxidative Addition: Das Arylbromid addiert an \(\ce{Pd^0}\). Es entsteht \(\ce{Ar-Pd(Br)L2}\) mit Pd(II).
- Basenaustausch: Die Base ersetzt Bromid am Palladium durch \(\ce{OH-}\). Zugleich macht sie die Boronsäure zum nucleophileren Borat.
- Transmetallierung: Der Arylrest wandert vom Bor auf das Palladium. Pd(II) trägt nun beide Arylreste.
- Reduktive Eliminierung: Die Reste verbinden sich zu Ar–Ar’ und verlassen das Metall. Dabei bildet sich \(\ce{Pd^0}\) zurück.
Standardkatalysator ist Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0). Als Basen dienen etwa \(\ce{Na2CO3}\) oder \(\ce{K2CO3}\). Als Halogenpartner nimmt man Aryliodide oder -bromide. Warum sich Boronsäuren so gut eignen, steht auf ihrer eigenen Seite.
Die Boronsäure verdrängt das Bromid nicht direkt am Ring. Eine nucleophile aromatische Substitution bräuchte elektronenziehende Gruppen in ortho- oder para-Stellung, Brombenzol hat keine. Die neue Bindung entsteht erst am Palladium.
Heck-Reaktion
Die Heck-Reaktion kuppelt ein Aryl- oder Vinylhalogenid mit einem Alken. Sie braucht einen Pd(0)-Katalysator und eine Base wie Triethylamin (\(\ce{NEt3}\)). Produkt ist ein substituiertes Alken. Brombenzol und Acrylsäureethylester ergeben Zimtsäureethylester:
\[\ce{C6H5Br + CH2=CH-COOEt + NEt3 ->[Pd^0] C6H5-CH=CH-COOEt + Et3NH+ + Br-}\]
Die Doppelbindung steckt schon im Edukt. Neu ist die C,C-Einfachbindung zwischen Aryl und Alken-C, der Arylrest ersetzt ein vinylisches H. Darin liegt der synthetische Wert, nicht im Knüpfen einer Doppelbindung.
Die Abbildung zeigt den Zyklus an Iodbenzol und Acrylsäuremethylester:
- Oxidative Addition: Ar–X addiert an Pd(0), es entsteht Ar–Pd(II)–X.
- Carbopalladierung: Das Alken koordiniert und insertiert syn in die Pd–Aryl-Bindung. Der Arylrest landet am endständigen C.
- Rotation: Drehung um die neue Einfachbindung bringt ein H-Atom syn zum Pd.
- β-Hydrid-Eliminierung: Pd übernimmt ein H vom benachbarten C. Die Doppelbindung bildet sich neu, bevorzugt als (E)-Isomer.
- Rückbildung: \(\ce{NEt3}\) fängt HX ab, Pd(0) ist wieder frei.
- Partner: Arylboronsäure
- Schlüsselschritt: Transmetallierung
- Pd(0) zurück durch reduktive Eliminierung
- Produkt: Biaryl
- Partner: Alken
- Schlüsselschritt: Carbopalladierung, keine Transmetallierung
- Pd(0) zurück nach β-Hydrid-Eliminierung, Base bindet HX
- Produkt: substituiertes Alken
Im Schema erkennst du die Heck-Reaktion an Alken, Amin-Base und fehlendem Bor. Im Produkt sitzt der Arylrest dort, wo vorher ein vinylisches H stand.
Retrosynthese von Biarylen
Retrosynthetisch schneidet man die Aryl-Aryl-Bindung. Eine Ringhälfte erhält das Halogen, die andere die Boronsäuregruppe. Meist sind beide Zuordnungen möglich. Man wählt die Variante mit gut zugänglichen Edukten.
Der Sartan-Baustein 4’-Methylbiphenyl-2-carbonitril lässt sich so zweifach zerlegen. Entweder kuppelt man 2-Brombenzonitril mit 4-Methylphenylboronsäure. Oder man nimmt 2-Cyanphenylboronsäure und 4-Bromtoluol. Die Bedingungen sind jeweils \(\ce{Pd(PPh3)4}\) und Base.
Heteroaromaten zerlegt man genauso. 2-Phenylthiophen entsteht aus 2-Bromthiophen und Phenylboronsäure oder aus Thiophen-2-boronsäure und Brombenzol.
Um eine Namensreaktion im Schema zu benennen, vergleichst du Edukte, Reagenzien und neue Bindung im Produkt:
- Arylhalogenid, Organoborverbindung, Pd, Base, neue Aryl-Aryl-Bindung: Suzuki-Kupplung
- Arylhalogenid, Alken, Pd, \(\ce{NEt3}\), Arylrest am Alken: Heck-Reaktion
- Ringe über ein O-Atom verbunden: keine Biarylkupplung
Bor im Schema heißt Suzuki, Alken im Schema heißt Heck.
Nicht jede Verknüpfung zweier Arylringe ist eine Biarylkupplung. Im Antiseptikum Triclosan hängen die Ringe an einer Etherbrücke Ar–O–Ar. Seine Synthese aus 1,4-Dichlorbenzol kommt deshalb ohne Biarylkupplung aus. Prüfe also zuerst, ob die Ringe direkt oder über ein Heteroatom verbunden sind.
Quiz
Aussage 1
4’-Methylbiphenyl-2-carbonitril lässt sich durch Suzuki-Kupplung von 4-Bromtoluol mit 2-Cyanphenylboronsäure herstellen.
Schneidet man die Aryl-Aryl-Bindung, sind zwei Eduktpaare möglich; dieses ist eines davon, das andere ist 2-Brombenzonitril plus 4-Methylphenylboronsäure.
Aussage 2
Phenylboronsäure und Brombenzol reagieren mit \(\ce{Pd(PPh3)4}\) und Base zu Biphenyl.
Das ist die Grundform der Suzuki-Kupplung: Arylhalogenid plus Arylboronsäure unter Pd-Katalyse und Base ergeben ein Biaryl.
Aussage 3
Bei der oxidativen Addition eines Arylbromids an einen Pd(0)-Komplex entsteht eine Pd(II)-Spezies, die Aryl und Bromid als Liganden trägt.
Pd insertiert in die C–Br-Bindung, Oxidationsstufe und Koordinationszahl steigen um zwei.
Aussage 4
Der synthetische Nutzen der Heck-Reaktion besteht darin, dass sie eine neue C,C-Doppelbindung aufbaut.
Die Doppelbindung ist schon im Alken vorhanden. Neu geknüpft wird die C,C-Einfachbindung zwischen Arylrest und Alken-C.
Aussage 5
Bei der Suzuki-Kupplung greift die Arylboronsäure das Brombenzol direkt am Ring an und verdrängt Bromid in einer nucleophilen aromatischen Substitution.
Die Reaktion läuft als Katalysezyklus am Palladium: oxidative Addition, Transmetallierung, reduktive Eliminierung. Für eine \(\mathrm{S_NAr}\) fehlen Brombenzol elektronenziehende Gruppen.
Aussage 6
Im Katalysezyklus der Heck-Reaktion wird der Arylrest durch Transmetallierung von einem Borat auf das Palladium übertragen.
Die Heck-Reaktion kommt ohne Transmetallierung aus. Nach der oxidativen Addition folgen Carbopalladierung des Alkens und β-Hydrid-Eliminierung.
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