Mehrstufige Synthesen mit Grignard-Reagenzien
Wie man Reaktionsfolgen aus Schützung, Grignard-Addition, Hydrolyse und Hydrogenolyse liest und Alkohole und Diole auf ihre Edukte zurückführt.
Das Wichtigste in Kürze
- Mehrstufige Grignard-Synthesen verbinden Schützung, Grignard-Addition, Hydrolyse und Hydrogenolyse, um Alkohole und Diole gezielt aufzubauen.
- Retrosynthetisch schneidet man eine C–C-Bindung am Carbinol-C in Grignard-Reagenz und Elektrophil.
- Freie OH-Gruppen protolysieren das Reagenz und werden als Benzylether geschützt, den \(\ce{H2}\)/Pd unter Bildung von Toluol abspaltet.
- Zwei gleiche Reste am Carbinol-C deuten auf Ester oder Lacton plus zwei Äquivalente Grignard-Reagenz.
- Mit Ethanal entsteht 1-Phenylethanol, mit Oxiran dagegen 2-Phenylethanol mit der OH am Nachbar-C.
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Worum es geht
Grignard-Reagenzien knüpfen neue C–C-Bindungen und liefern dabei Alkohole. In echten Synthesen stehen sie selten allein, sondern in Sequenzen mit Schutzgruppen und Hydrierung. Wer die Schritte deuten und rückwärts zerlegen kann, versteht viele Synthesewege zu Arzneistoff-Bausteinen.
Retrosynthese am Carbinol-C
Jeder Grignard-Alkohol lässt sich am Carbinol-C zerlegen, also am C-Atom mit der OH-Gruppe. Man schneidet gedanklich eine C–C-Bindung dieses Atoms. Ein Teil wird zum Grignard-Reagenz \(\ce{R-MgX}\), das wie ein Carbanion angreift. Der andere Teil ist das Elektrophil: ein Aldehyd oder Keton (Grignard-Addition an Carbonyle), ein Ester oder Lacton (Reaktionen mit Estern) oder ein Epoxid.
Trägt ein Baustein selbst eine OH-Gruppe, entsteht ein Problem. Das Grignard-Reagenz ist eine starke Base und würde am eigenen aciden H protolysiert. Die OH-Gruppe muss deshalb vorher maskiert werden.
Eine Schutzgruppe überführt eine störende funktionelle Gruppe vorübergehend in eine reaktionsträge Form. Man führt sie vor dem kritischen Schritt ein und spaltet sie danach selektiv wieder ab.
Für Alkohole eignet sich der Benzylether. Er übersteht Grignard-Reagenzien und Basen. Am Ende spaltet ihn Wasserstoff an Palladium (Hydrogenolyse), dabei entsteht Toluol:
\[\ce{R-O-CH2C6H5 + H2 ->[Pd/C] R-OH + CH3C6H5}\]
Carbonylgruppen schützt man dagegen als Acetale.
Reaktionsfolgen deuten
Ein Schema liest man Pfeil für Pfeil und fragt bei jedem Reagenz, welche Gruppe es verändert. Das Beispiel baut aus 3-Brompropan-1-ol und Cyclohexanon ein Diol auf:
- Schützung: Benzylbromid und Base machen aus der OH-Gruppe einen Benzylether.
- Grignard-Bildung: Mg in Ether setzt sich in die C–Br-Bindung ein.
- Addition und Hydrolyse: Das Reagenz greift Cyclohexanon an, wässrige Säure liefert den tertiären Alkohol.
- Hydrogenolyse: \(\ce{H2}\)/Pd entfernt die Benzylgruppe, es entstehen 1-(3-Hydroxypropyl)cyclohexan-1-ol und Toluol.
Das Deuten solcher Sequenzen wird im Examen gerne gefragt. Achte darauf, dass jede freie OH-Gruppe vor der Grignard-Bildung geschützt ist und die Benzylgruppe erst im letzten Schritt mit \(\ce{H2}\)/Pd als Toluol abgeht.
Rückwärts hilft ein Blick auf das Carbinol-C. Trägt es zwei gleiche Reste, stammen beide aus zwei Äquivalenten Grignard-Reagenz, und das Elektrophil war ein Ester. Bei einem Diol wie 4-Methylpentan-1,4-diol war es ein Lacton: γ-Butyrolacton öffnet sich und liefert die zweite, primäre OH-Gruppe am Kettenende gleich mit.
Carbonyl und Epoxid ergeben verschiedene Alkohole. Phenylmagnesiumbromid und Ethanal liefern 1-Phenylethanol, die OH sitzt am neu verknüpften C. Mit Oxiran entsteht 2-Phenylethanol, die Kette wächst um zwei C und die OH sitzt am Nachbar-C.
Quiz
Aussage 1
Phenylmagnesiumbromid ergibt mit Oxiran nach Hydrolyse 1-Phenylethanol.
Mit Oxiran entsteht 2-Phenylethanol, die OH sitzt am Nachbar-C der neuen Bindung. 1-Phenylethanol entsteht aus Phenylmagnesiumbromid und Ethanal.
Aussage 2
Aus 3-Brompropan-1-ol kann man ohne Schützung direkt mit Magnesium ein brauchbares Grignard-Reagenz herstellen.
Die freie OH-Gruppe ist acide und protolysiert das Grignard-Reagenz. Sie muss vorher, etwa als Benzylether, geschützt werden.
Aussage 3
Bei der Hydrogenolyse eines Benzylethers mit \(\ce{H2}\)/Pd entstehen der freie Alkohol und Toluol.
Wasserstoff spaltet die O–CH2-Bindung zur Benzylgruppe; der Benzylrest geht als Toluol ab.
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