Synthesen von Fünfring-Heterocyclen
Wie Dicarbonylverbindungen mit Ammoniak, Aminen, Hydrazinen, Hydroxylamin oder Thioamiden zu Pyrrolen, Furanen, Thiophenen, Pyrazolen, Isoxazolen, Thiazolen und Oxazolen kondensieren und wie man die Edukte rückwärts findet.
Das Wichtigste in Kürze
- Eine Cyclokondensation schließt aus einer Dicarbonylverbindung und einem Heteroatom-Nucleophil einen Ring, wobei kleine Moleküle wie Wasser austreten. Der Carbonylabstand bestimmt den Ring.
- Die Paal-Knorr-Synthese macht aus 1,4-Diketonen mit \(\ce{NH3}\) N-unsubstituierte, mit primären Aminen N-substituierte Pyrrole, mit \(\ce{P4O10}\) Furane und mit \(\ce{P4S10}\) Thiophene.
- 1,3-Dicarbonyle und 1,5-Diketone liefern keine Paal-Knorr-Produkte, und Hydrazine bilden mit 1,4-Diketonen Sechsringe statt Pyrrolen.
- 1,3-Diketone geben mit Hydrazinen Pyrazole und mit Hydroxylamin Isoxazole unter Abspaltung von zwei \(\ce{H2O}\). Die Carbonyl-C werden C-3 und C-5.
- Acetessigester und Phenylhydrazin bilden 3-Methyl-1-phenylpyrazol-5-on, die C=O-Gruppe steht neben dem N-Phenyl.
- Thioamide plus α-Halogencarbonyle ergeben Thiazole. 2-Acylaminoketone ergeben mit \(\ce{P4O10}\) Oxazole, der N-Acylrest wird C-2 und der Ketonrest C-5.
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Worum es geht
Fünfring-Heteroaromaten wie Pyrrol, Pyrazol oder Thiazol stecken in vielen Arzneistoffen, vom Radikalfänger Edaravon bis zu Thiazol-Antibiotika. Fast alle lassen sich nach einem Prinzip aufbauen: Ein Molekül mit zwei Carbonylgruppen schließt mit einem Heteroatom-Nucleophil einen Ring. Wer dieses Prinzip beherrscht, kann Produkte vorhersagen und Edukte aus der Struktur ablesen.
Prinzip der Cyclokondensation
Eine Carbonylgruppe ist ein Elektrophil. Ein Amin addiert daran und spaltet danach Wasser ab, wie bei der Iminbildung. Trägt ein Molekül zwei Carbonylgruppen und der Partner zwei nucleophile Stellen, entsteht auf diese Weise ein Ring.
Ringschluss aus zwei oder mehr Bausteinen, bei dem kleine Moleküle wie Wasser, Ethanol oder Halogenwasserstoff austreten. Bei Heterocyclen liefert meist eine Dicarbonylverbindung die Kohlenstoffatome und ein Nucleophil das Heteroatom.
Welcher Ring entsteht, entscheidet der Abstand der Carbonylgruppen. Man zählt einfach Atome. Ein 1,4-Diketon bringt vier C-Atome in einer Kette mit. Ein einzelnes Heteroatom schließt den Ring zum Fünfring. Ein 1,3-Diketon hat nur drei C-Atome. Dann braucht man zwei benachbarte Heteroatome, etwa N–N im Hydrazin oder N–O im Hydroxylamin.
1,4-Dicarbonyl plus ein Heteroatom ergibt Pyrrol, Furan oder Thiophen. 1,3-Dicarbonyl plus N–N oder N–O ergibt Pyrazol oder Isoxazol mit benachbarten Heteroatomen.
Für 1,3-Azole wie Thiazol und Oxazol stehen die Heteroatome getrennt. Dort bringt ein Baustein die Folge S–C–N oder O–C–N bereits mit. Die Ringe selbst behandeln die Seiten zu Pyrrol, Furan und Thiophen und zu den Azolen.
Paal-Knorr-Synthese
Die Paal-Knorr-Synthese macht aus einer 1,4-Dicarbonylverbindung einen Fünfring mit einem Heteroatom. Mit Ammoniak entsteht aus Hexan-2,5-dion 2,5-Dimethylpyrrol (2,5-Dimethyl-1H-pyrrol):
\[\ce{CH3COCH2CH2COCH3 + NH3 -> C6H9N + 2 H2O}\]
Sie ist der direkteste Weg zu 2,5-disubstituierten Pyrrolen, Furanen und Thiophenen.
Mechanismus
Die Pyrrolbildung läuft schwach sauer, etwa in Essigsäure, über zwei Halbaminal-Stufen.
- Angriff: Der Stickstoff des Amins addiert an die erste Carbonylgruppe. Es entsteht ein Halbaminal.
- Ringschluss: Derselbe Stickstoff greift intramolekular die zweite Carbonylgruppe an. Es bildet sich ein cyclisches Bis-Halbaminal, das 2,5-Dihydroxypyrrolidin.
- Abspaltung: Zwei Moleküle Wasser treten aus. Die beiden Doppelbindungen und das freie Elektronenpaar am N bilden das aromatische Pyrrol.
Bedingungen und Varianten
Das Reagenz bestimmt das Heteroatom. Mit Ammoniak bleibt der Ring-Stickstoff unsubstituiert (N–H). Ein primäres Amin liefert ein N-substituiertes Pyrrol, denn sein Rest bleibt am Stickstoff. So gibt Octan-3,6-dion mit Methylamin 1-Methyl-2,5-diethylpyrrol. Für Furane erhitzt man das Diketon mit einem wasserentziehenden Mittel. Für Thiophene liefert Phosphorsulfid zusätzlich den Schwefel.
| Reagenz | Produkt aus Hexan-2,5-dion |
|---|---|
| \(\ce{NH3}\) | 2,5-Dimethylpyrrol |
| \(\ce{CH3NH2}\) | 1,2,5-Trimethylpyrrol |
| \(\ce{P4O10}\) oder konz. Säure | 2,5-Dimethylfuran |
| \(\ce{P4S10}\) (\(\ce{P2S5}\)) | 2,5-Dimethylthiophen |
Der einfachste Fall ist Succindialdehyd. Mit \(\ce{P4O10}\) entsteht daraus unsubstituiertes Furan, ein Pyrrol fehlt mangels Stickstoff.
Die früheren Carbonyl-C werden C-2 und C-5, ihre Reste stehen also neben dem Heteroatom. C-3 und C-4 stammen aus der \(\ce{CH2CH2}\)-Brücke. Deshalb eignet sich Paal-Knorr kaum für 3,4-disubstituierte Pyrrole: Dafür bräuchte man schwer zugängliche, in der Mitte substituierte Diketone.
Retrosynthese eines Pyrrols
Man zerlegt ein Pyrrol, indem man den Mechanismus rückwärts liest.
- Stickstoff abtrennen: Der N-Substituent verrät das Amin. N–H bedeutet Ammoniak.
- Carbonyle zurückbilden: C-2 und C-5 werden zu C=O, ihre Substituenten bleiben daran.
- Kette ablesen: C-2 bis C-5 bilden die 1,4-Dicarbonylverbindung.
Beispiel: 1-Benzyl-2-methyl-5-phenylpyrrol stammt aus Benzylamin und 1-Phenylpentan-1,4-dion (\(\ce{C6H5COCH2CH2COCH3}\)).
Abgrenzung
Der 1,4-Abstand ist zwingend. Pentan-2,4-dion und Malondialdehyd sind 1,3-Dicarbonyle und geben mit Ammoniak kein Pyrrol, denn ihnen fehlt ein Kohlenstoff für den Fünfring. Ebenso entsteht 2,5-Dimethylthiophen nicht aus Acetessigester und \(\ce{P2S5}\). 1,5-Diketone sind ein Glied zu lang und liefern beim Wasserentzug keine Furane. Hydrazine reagieren mit 1,4-Diketonen anders als Amine. Beide Stickstoffatome gehen in den Ring ein, und es entsteht ein Sechsring (Dihydropyridazin) statt eines N-Alkylpyrrols.
Die Paal-Knorr-Synthese wird im Examen gerne gefragt. Achte auf den 1,4-Abstand der Carbonylgruppen und darauf, dass der N-Substituent aus dem Amin und die Reste an C-2 und C-5 aus dem Diketon stammen.
Pyrazole, Pyrazolone, Isoxazole
1,3-Dicarbonylverbindungen kondensieren mit Hydrazinen zu Pyrazolen. Pentan-2,4-dion (Acetylaceton) gibt mit Hydrazin 3,5-Dimethylpyrazol:
\[\ce{CH3COCH2COCH3 + N2H4 -> C5H8N2 + 2 H2O}\]
Zuerst bildet die eine \(\ce{NH2}\)-Gruppe ein Hydrazon. Dann greift die zweite die verbliebene Carbonylgruppe an, und Wasser tritt erneut aus. Mit Phenylhydrazin entsteht entsprechend 3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol, der Phenylrest sitzt an N-1. Aceton hat nur eine Carbonylgruppe. Es bleibt deshalb beim Hydrazon, ein Ring entsteht nicht.
Die Atomzuordnung solltest du sicher können, sie ist besonders prüfungsrelevant: Die beiden Carbonyl-C werden C-3 und C-5, die mittlere \(\ce{CH2}\)-Gruppe wird C-4, und N-1 und N-2 stammen aus dem Hydrazin. Mit Hydroxylamin läuft dieselbe Reaktion zum Isoxazol. Aus Acetylaceton entsteht so 3,5-Dimethylisoxazol, wieder unter Abspaltung von zwei Molekülen Wasser.
Die Molekülmasse des Produkts folgt direkt aus dieser Bilanz.
\[M_\mathrm{r}(\text{Produkt}) = M_\mathrm{r}(\text{Diketon}) + M_\mathrm{r}(\ce{NH2OH}) - 2\,M_\mathrm{r}(\ce{H2O})\]
Beispiel mit Benzoylaceton (\(\ce{C10H10O2}\), \(M_\mathrm{r} = 162{,}19\)): \(162{,}19 + 33{,}03 - 2 \cdot 18{,}02 = 159{,}18\). Das passt zum Methylphenylisoxazol \(\ce{C10H9NO}\).
Pyrazolone aus β-Ketoestern
Ersetzt man das Diketon durch einen β-Ketoester, wird die Estergruppe zum Lactam. Acetessigsäureethylester und Phenylhydrazin reagieren äquimolar zu 3-Methyl-1-phenylpyrazol-5-on, dem Arzneistoff Edaravon:
\[\ce{CH3COCH2COOC2H5 + C6H5NHNH2 -> C10H10N2O + C2H5OH + H2O}\]
Die endständige \(\ce{NH2}\)-Gruppe bildet mit der Ketogruppe das Phenylhydrazon. Danach greift das NH mit dem Phenylrest den Ester an, und Ethanol tritt aus. Deshalb steht die Carbonylgruppe neben dem N-Phenyl, die Methylgruppe neben N-2. Dieses N-2 trägt in der NH-Form das Wasserstoffatom. Anders als bei der Fischer-Indolsynthese entsteht hier kein Indol, und auch kein Cinnolin.
Thiazole und Oxazole
Für 1,3-Azole liefert ein Baustein die Heteroatome schon im richtigen Abstand. In der Hantzsch-Thiazolsynthese reagiert ein Thioamid mit einer α-Halogencarbonylverbindung. Thioacetamid und Bromacetaldehyd geben 2-Methylthiazol:
\[\ce{CH3CSNH2 + BrCH2CHO -> C4H5NS + HBr + H2O}\]
Der nucleophile Schwefel verdrängt das Bromid. Danach addiert der Stickstoff an die Carbonylgruppe, und Wasser tritt aus. Das Thioamid-C wird C-2, das Carbonyl-C wird C-4 und das halogentragende C wird C-5.
Oxazole entstehen nach Robinson-Gabriel aus 2-Acylaminoketonen. Man erwärmt sie mit Phosphor(V)-oxid, das cyclisierend Wasser entzieht. N-Phenacylbenzamid liefert 2,5-Diphenyloxazol:
\[\ce{C6H5CONHCH2COC6H5 -> C15H11NO + H2O}\]
Der Acylrest am Stickstoff landet an C-2, der Ketonrest an C-5. Die Methylengruppe zwischen N und Keton-C wird C-4.
Rückwärts gelesen: Zu 2-Methyl-5-phenyloxazol gehört N-Phenacylacetamid (\(\ce{CH3CONHCH2COC6H5}\)). Der Methylrest an C-2 verlangt eine Acetylgruppe am N, der Phenylrest an C-5 ein Phenylketon.
Quiz
Aussage 1
Bei der Robinson-Gabriel-Synthese wird der Acylrest am Stickstoff zum Substituenten an C-5 des Oxazols.
Der N-Acylrest liefert den Substituenten an C-2, der Ketonrest den an C-5.
Aussage 2
Im Pyrazolon aus Acetessigester und Phenylhydrazin steht die Carbonylgruppe neben dem Stickstoff mit dem Phenylrest.
Das NH mit dem Phenylrest greift die Estergruppe an und bildet das Lactam. Die Methylgruppe steht neben N-2.
Aussage 3
Bei der Bildung eines Isoxazols aus einem 1,3-Diketon und Hydroxylamin wird nur ein Molekül Wasser frei.
Beide Carbonylgruppen kondensieren, es werden zwei Moleküle Wasser abgespalten. Die Molekülmasse sinkt daher um \(2\,M_\mathrm{r}(\ce{H2O})\).
Aussage 4
Acetylaceton und Phenylhydrazin ergeben 3,5-Dimethyl-1-phenylpyrazol.
Die Carbonyl-C werden C-3 und C-5 mit je einer Methylgruppe, der Phenylrest des Hydrazins sitzt an N-1.
Aussage 5
Pentan-2,4-dion lässt sich mit Ammoniak nach Paal-Knorr in ein Pyrrol überführen.
Pentan-2,4-dion ist eine 1,3-Dicarbonylverbindung. Für den Pyrrolring braucht man ein 1,4-Diketon.
Aussage 6
Erhitzt man Hexan-2,5-dion mit \(\ce{P4S10}\), entsteht 2,5-Dimethylfuran.
Phosphorsulfid liefert den Schwefel, es entsteht 2,5-Dimethylthiophen. Das Furan erhält man mit \(\ce{P4O10}\) oder konzentrierter Säure.
Aussage 7
Methylamin und Octan-3,6-dion reagieren nach Paal-Knorr zu 1-Methyl-2,5-diethylpyrrol.
Der Methylrest des Amins sitzt am N, die Ethylreste neben den früheren Carbonyl-C werden zu den Substituenten an C-2 und C-5.
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