Synthese primärer Amine: Gabriel- und Azid-Route
Wie man primäre Amine gezielt und ohne Mehrfachalkylierung herstellt: über Phthalimid (Gabriel-Synthese), über Alkylazide und als Abgrenzung über die Hofmann-Umlagerung.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Gabriel-Synthese stellt primäre Amine her, indem Phthalimid-Kalium ein Alkylhalogenid oder Tosylat N-alkyliert und das N-Alkylphthalimid anschließend gespalten wird.
- Ablauf: KOH deprotoniert Phthalimid, das Anion alkyliert nach \(\mathrm{S_N2}\) zum N-Alkylphthalimid, Hydrazin setzt das Amin frei.
- Hydrazinolyse liefert Phthalhydrazid, Spaltung mit NaOH liefert Phthalsäure; Phthalsäureanhydrid tritt nicht auf.
- Gabriel scheitert bei Arylhalogeniden und tertiären Halogeniden und liefert nie sekundäre oder tertiäre Amine.
- Azid-Route: \(\ce{NaN3}\), dann katalytische Hydrierung ergibt das Amin gleicher C-Zahl unter \(\ce{N2}\)-Abspaltung; die Nitril-Route verlängert um ein C, die Hofmann-Umlagerung verkürzt um ein C und gibt keine tertiären Amine.
Dieses Kapitel ist für Supporter
Relaxed ins Stex ist ein kleines, unabhängiges Projekt. Mit einem Zugang unterstützt du uns und schaltest das ganze 1. Staatsexamen frei. ❤️
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Erst mit bestätigter E-Mail-Adresse kannst du einen Zugang freischalten und nutzen.
Worum es geht
Primäre Amine sind Bausteine vieler Arzneistoffe, vom Benzylamin-Gerüst bis zur γ-Aminobuttersäure (GABA). Der naheliegende Weg über Ammoniak und ein Halogenalkan liefert jedoch Gemische. Diese Einheit zeigt, wie Gabriel-Synthese und Azid-Route das Problem lösen und wo ihre Grenzen liegen.
Problem der direkten Alkylierung
Ammoniak greift ein Alkylierungsmittel wie ein Halogenalkan in einer \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion an. Das entstehende primäre Amin ist aber selbst ein Nucleophil. Die Alkylgruppe schiebt durch ihren +I-Effekt Elektronendichte zum Stickstoff. Das Produkt ist deshalb nucleophiler als das Edukt und reagiert schneller weiter.
\[\ce{R-Br + NH3 -> R-NH3+ Br-}\]
So läuft die Alkylierung weiter zum sekundären und tertiären Amin bis zum quartären Ammoniumsalz. Man erhält ein schwer trennbares Gemisch aller Stufen. Die Einteilung der Amine nach der Zahl der Alkylreste setzt diese Einheit voraus.
Die Lösung ist ein maskiertes Stickstoffnucleophil. Der Stickstoff trägt dabei Gruppen, die ihn genau einmal reagieren lassen. Nach der Alkylierung ist er nicht mehr nucleophil. Erst ein zweiter Schritt setzt die freie \(\ce{NH2}\)-Gruppe frei. Man kann sich das wie einen Schlüssel vorstellen, der nur einmal ins Schloss passt.
Gabriel-Synthese
Als maskiertes Nucleophil dient hier Phthalimid, ein cyclisches Imid der Phthalsäure. Seine N–H-Bindung ist durch die zwei benachbarten Carbonylgruppen deutlich acide.
Herstellung primärer Amine durch N-Alkylierung von Phthalimid-Kalium mit einem Alkylhalogenid oder Tosylat und anschließende Spaltung des N-Alkylphthalimids, meist mit Hydrazin.
Auf einen Blick
\[\ce{R-Br ->[\text{1. Phthalimid-K}][\text{2. N2H4}] R-NH2}\]
Das Amin trägt genau den Alkylrest des Halogenids. Die Kette wird also weder verlängert noch verkürzt. Das Schema zeigt die Synthese von Benzylamin aus Benzylbromid.
Mechanismus
- Deprotonierung: \(\ce{KOH}\) entfernt das acide N–H. Es entsteht Phthalimid-Kalium, dessen Anion über beide C=O-Gruppen mesomeriestabilisiert ist. \(\ce{C6H4(CO)2NH + KOH -> C6H4(CO)2N- K+ + H2O}\)
- N-Alkylierung: Das Anion greift das Alkylhalogenid in einer \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion an. Produkt ist das N-Alkylphthalimid, hier N-Benzylphthalimid. Am Imid-N fehlt jetzt das freie Elektronenpaar für einen zweiten Angriff, es ist in die Carbonylgruppen delokalisiert.
- Hydrazinolyse: Hydrazin greift nacheinander beide Carbonyl-C an. Der Ring öffnet sich und schließt sich neu zum Sechsring. Das primäre Amin wird abgespalten.
\[\ce{C6H4(CO)2N-R + N2H4 -> R-NH2 + C8H6N2O2}\]
Bedingungen und Nebenprodukte
Die Spaltung mit Hydrazin heißt Ing-Manske-Variante. Das Nebenprodukt \(\ce{C8H6N2O2}\) ist Phthalhydrazid (2,3-Dihydrophthalazin-1,4-dion). Es fällt schwerlöslich aus und lässt sich abtrennen. Alternativ spaltet man hydrolytisch mit Natronlauge. Dabei entsteht Phthalat, nach dem Ansäuern Phthalsäure. Diese Hydrolyse braucht härtere Bedingungen.
\[\ce{C6H4(CO)2N-R + 2 NaOH -> C6H4(COONa)2 + R-NH2}\]
Die Gabriel-Synthese ist ein Examensklassiker: Hydrazin liefert Amin und Phthalhydrazid, Natronlauge liefert Amin und Phthalsäure. Phthalsäureanhydrid tritt in keinem Schritt auf, weder als Zwischen- noch als Nebenprodukt.
Statt eines Bromids eignet sich jede gute Abgangsgruppe, etwa ein Tosylat. Entscheidend ist, dass am C-Atom eine \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion möglich ist.
| Zielamin | Alkylierungsmittel | Zwischenprodukt |
|---|---|---|
| Ethylamin | Bromethan | N-Ethylphthalimid |
| Butylamin | 1-Brombutan | N-Butylphthalimid |
| Benzylamin | Benzylbromid | N-Benzylphthalimid |
| 2-Phenylethan-1-amin | (2-Chlorethyl)benzol | N-(2-Phenylethyl)phthalimid |
| GABA | 4-Brombutansäureethylester | N-substituierter Ester, Hydrolyse spaltet Imid und Ester |
Grenzen
Die Methode liefert ausschließlich primäre Amine, denn der Stickstoff trägt am Ende nur einen Rest. Sekundäre oder tertiäre Amine sind so nicht zugänglich. Am besten funktionieren Methyl-, primäre und benzylische Halogenide. Bei sekundären Halogeniden wie Bromcyclohexan konkurriert die Eliminierung. Cyclohexylamin ist zwar ein primäres Amin und prinzipiell erreichbar, die Ausbeute sinkt aber. Tertiäre Halogenide eliminieren nur. Arylhalogenide gehen keine \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion ein, daher entsteht aus Brombenzol kein Anilin.
Beim Ableiten eines Schemas fragst du dich: Welcher Rest steht am Halogen? Genau dieser Rest sitzt am Ende am \(\ce{NH2}\), und das Zwischenprodukt ist sein N-Alkylphthalimid.
Azid-Route
Ein zweites maskiertes Nucleophil ist das Azid-Ion \(\ce{N3-}\). Es ist stark nucleophil, aber kaum basisch. Das gebildete Alkylazid greift nicht weiter an, Mehrfachalkylierung bleibt aus. Mehr zur Stoffklasse steht bei den stickstoffhaltigen Verbindungsklassen.
Auf einen Blick
\[\ce{R-Br + NaN3 -> R-N3 + NaBr}\]
\[\ce{R-N3 + H2 ->[Pd/C] R-NH2 + N2}\]
Im ersten Schritt verdrängt Azid das Bromid nach \(\mathrm{S_N2}\), bevorzugt in einem polar aprotischen Lösungsmittel. Im zweiten Schritt reduziert die katalytische Hydrierung das Alkylazid. Dabei entweicht Stickstoff, übrig bleibt das primäre Amin mit gleicher C-Zahl. Auch \(\ce{LiAlH4}\) reduziert Alkylazide zum Amin.
Niedermolekulare Alkylazide und Natriumazid sind giftig, kleine organische Azide zudem explosionsgefährlich. Man isoliert sie deshalb ungern in größeren Mengen.
Soll ein Alkylbromid in zwei Stufen ein Amin gleicher Kettenlänge liefern, lautet die Reagenzienfolge also: erst \(\ce{NaN3}\), dann \(\ce{H2}\)/Pd-C. Ganz anders verläuft der Weg über Cyanid. \(\ce{NaCN}\) bringt ein zusätzliches C-Atom ein, die Reduktion des Nitrils ergibt \(\ce{R-CH2-NH2}\).
Nucleophil Phthalimid-Kalium. Freisetzung durch Hydrazin oder NaOH. Nebenprodukt Phthalhydrazid bzw. Phthalsäure. Gleiche C-Zahl.
Nucleophil \(\ce{N3-}\) aus \(\ce{NaN3}\). Freisetzung durch Hydrierung. Nebenprodukt \(\ce{N2}\). Gleiche C-Zahl.
Hofmann-Umlagerung
Die Hofmann-Umlagerung führt ebenfalls zu primären Aminen, aber aus einem Säureamid. Brom und Natronlauge bauen die Carbonylgruppe als Carbonat aus, das Amin hat ein C-Atom weniger. Den Mechanismus findest du bei den Umlagerungen am Stickstoff.
\[\ce{R-CONH2 + Br2 + 4 NaOH -> R-NH2 + Na2CO3 + 2 NaBr + 2 H2O}\]
Die Reaktion braucht am Amid-Stickstoff Wasserstoffatome für Bromierung und Deprotonierung. Ein N,N-Dialkylcarbonsäureamid hat keine davon. Tertiäre Amine lassen sich so deshalb nicht darstellen.
C-Bilanz zum primären Amin: Gabriel und Azid behalten die Kette, Nitril verlängert um ein C, Hofmann verkürzt um ein C.
Quiz
Aussage 1
Spaltet man ein N-Alkylphthalimid mit Hydrazin, entsteht neben dem Amin Phthalsäureanhydrid.
Mit Hydrazin entsteht Phthalhydrazid (2,3-Dihydrophthalazin-1,4-dion). Phthalsäureanhydrid tritt nicht auf.
Aussage 2
Anilin lässt sich aus Brombenzol und Phthalimid-Kalium mit anschließender Hydrazinolyse herstellen.
Arylhalogenide gehen keine \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion ein. Die Gabriel-Synthese eignet sich für Methyl-, primäre und benzylische Halogenide.
Aussage 3
1-Brombutan liefert mit \(\ce{NaN3}\) und anschließender Hydrierung an Pd/C Butylamin.
Die Azid-Route ergibt das primäre Amin mit gleicher C-Zahl wie das Alkylbromid.
Aussage 4
Statt mit Hydrazin lässt sich das N-Alkylphthalimid auch mit Natronlauge spalten; nach dem Ansäuern erhält man Phthalsäure.
Die alkalische Hydrolyse liefert Phthalat, das beim Ansäuern in Phthalsäure übergeht.
Aussage 5
In der Gabriel-Synthese greift das Phthalimid-Anion das Alkylhalogenid nucleophil an und bildet ein N-Alkylphthalimid.
Phthalimid-Kalium ist das Nucleophil, die N-Alkylierung verläuft nach \(\mathrm{S_N2}\).
Aussage 6
N,N-Dimethylbenzamid liefert bei der Hofmann-Umlagerung ein tertiäres Amin.
Die Hofmann-Umlagerung braucht N–H-Bindungen am Amid. N,N-Dialkylamide reagieren nicht, tertiäre Amine sind so nicht zugänglich.
Aussage 7
Bei der katalytischen Hydrierung eines Alkylazids zum primären Amin wird Ammoniak freigesetzt.
Freigesetzt wird elementarer Stickstoff: \(\ce{R-N3 + H2 -> R-NH2 + N2}\).
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.