Mehrere Chiralitätszentren und Stereoisomerenzahl
Wie man Chiralitätszentren in großen Molekülen sicher abzählt, mehrere Zentren nach CIP benennt und daraus die Zahl der Stereoisomere und Racemate ableitet.
Das Wichtigste in Kürze
- Die \(2^n\)-Regel besagt: Eine Konstitution mit n Chiralitätszentren ohne innere Symmetrie hat höchstens \(2^n\) Stereoisomere und \(2^{n-1}\) Racemate.
- Ein sp³-C mit vier verschiedenen Resten ist ein Zentrum, auch als quartäres Ringatom; sp²-Atome und C-Atome mit zwei gleichen Resten zählen nicht.
- Estradiol und Morphin haben je fünf, Doxycyclin sechs Chiralitätszentren.
- Enantiomere unterscheiden sich an allen Zentren, Diastereomere nur an einem Teil, etwa (2R,3S) gegenüber (2R,3R).
- meso-Formen senken die Zahl unter \(2^n\): Weinsäure hat bei zwei Zentren nur drei Stereoisomere.
- \(\ce{C2H3ClBrI}\) hat vier Konstitutionsisomere mit je einem Zentrum, also 8 Isomere.
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Worum es geht
Viele Arzneistoffe tragen nicht ein, sondern mehrere Chiralitätszentren: Estradiol fünf, Doxycyclin sechs. Wer sie zählen kann, kann sofort sagen, wie viele Stereoisomere es höchstens gibt. Das ist die Grundlage, um Enantiomere, Diastereomere und meso-Formen eines Wirkstoffs einzuordnen.
Chiralitätszentren zählen
Ein C-Atom ist ein Chiralitätszentrum, wenn es sp³-hybridisiert ist und vier verschiedene Substituenten trägt. In großen Molekülen prüft man das Atom für Atom. „Verschieden“ meint dabei den ganzen Rest bis zum ersten Unterschied. Zwei Ringäste sind also verschieden, sobald sie sich irgendwo im Ring unterscheiden.
Am schnellsten geht es, wenn man zuerst alles streicht, was sicher nicht in Frage kommt:
- sp²- und sp-Atome streichen: Aromatische Ringe, C=C, Carbonyl-C von Ketonen, Estern und Lactonen (etwa im Butenolidring). Sie haben nur drei Bindungspartner.
- \(\ce{CH2}\)- und \(\ce{CH3}\)-Gruppen streichen: Zwei gleiche H-Atome schließen sie aus.
- Gleiche Reste suchen: Ein C-Atom mit zwei Methyl- oder zwei Ethylgruppen fällt weg, auch im Ring.
- Rest prüfen: Übrig bleiben CH-Gruppen und quartäre C-Atome. Ein quartäres Ringatom mit vier verschiedenen Ästen zählt mit.
Ein kleines Beispiel zeigt das Verfahren: 4-(2,2-Dimethylcyclopropyl)-1,1,2,2-tetraethyl-3-methylcyclobutan. C1 und C2 des Vierrings tragen je zwei Ethylgruppen und scheiden aus. Im Cyclopropylrest fällt C2’ mit zwei Methylgruppen weg, C3’ ist eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe. Übrig bleiben C3 und C4 des Vierrings und das verknüpfende C1’ des Dreirings. Das ergibt drei Zentren.
Bei Steroiden und Alkaloiden hilft dieselbe Logik. Im Estradiol ist Ring A aromatisch und liefert kein Zentrum. Gezählt werden C8, C9, C13, C14 und C17, also fünf. C13 ist quartär und trägt die angulare Methylgruppe. Das Morphin hat ebenfalls fünf Zentren: C5, C6, C9, C13 und C14. Die Doppelbindung C7=C8 und der aromatische Ring fallen heraus.
Im Doxycyclin liegen große Teile des Moleküls als sp²-Systeme vor. Die vinylogen Säurefunktionen an C1 bis C3 und C10 bis C12 sind konjugierte Enol-Carbonyl-Systeme. Sie machen das Molekül sauer und polar, tragen aber kein Zentrum bei. Es bleiben sechs Chiralitätszentren: C4, C4a, C5, C5a, C6 und C12a.
Weitere Beispiele im Überblick:
| Verbindung | Zentren | Hinweis |
|---|---|---|
| Bevirimat (Lupangerüst der Betulinsäure) | 10 | pentacyclisches Triterpen, viele quartäre C |
| Drimanlacton mit Hydroxyketon-Esterseitenkette | 5 | Lacton- und Ester-C sind sp² |
| 3-Brom-3,4-dimethylhexan | 2 | C3 und C4 |
| 3-Hydroxytropan | 2 | Brückenkopf-C1 und C5 |
| 2-Phenylpropannitril | 1 | nur das benzylische C |
| Cyclopentanol | 0 | beide Ringäste am C1 sind gleich |
Auch Heteroatome können Zentren sein, etwa der Schwefel eines Sulfoxids. Das behandelt die Einheit zu Stickstoff und Schwefel als Chiralitätszentren.
Zwei Zentren machen ein Molekül nicht automatisch chiral. cis-1,3-Dichlorcyclohexan, cis-1,3-Dimethylcyclohexan, cis-Cyclohexan-1,2-diol, cis-Cyclohexan-1,3-diol und meso-Weinsäure besitzen je zwei Zentren und sind doch meso-Verbindungen, während trans-1,2-Dimethylcyclohexan mit zwei Zentren chiral ist.
Umgekehrt braucht eine meso-Form mindestens zwei Zentren. 2-Phenylpropannitril mit einem Zentrum ist daher chiral und nie meso. Cyclopentanol ist achiral, weil es gar kein Zentrum hat. Weinsäure in allen Formen, erythro-2,3-Dihydroxybutandisäure und 2,3-Dibrombernsteinsäure tragen jeweils zwei asymmetrisch substituierte C-Atome.
Das Abzählen an Naturstoffformeln ist ein Examensklassiker: Estradiol und Morphin haben je fünf, Doxycyclin sechs Zentren. Achte darauf, quartäre Ringatome wie C13 mitzuzählen und sp²-Atome sowie C-Atome mit zwei gleichen Resten auszuschließen.
Konfiguration mehrerer Zentren
Bei mehreren Zentren bestimmt man die CIP-Konfiguration für jedes Zentrum einzeln. Im Namen steht dann jeder Deskriptor mit seiner Stellungsziffer, etwa (2R,3S). Die Zentren beeinflussen sich bei der Benennung nicht gegenseitig.
Zwei Stereoisomere vergleicht man Zentrum für Zentrum. Sind alle Zentren umgekehrt, liegen Enantiomere vor. Unterscheiden sie sich nur an einem Teil der Zentren, sind sie Diastereomere. Das 2-Brom-3-chlorbutan zeigt das klar: (2R,3R) und (2S,3S) bilden ein Enantiomerenpaar, (2R,3S) und (2S,3R) ein zweites. Zwischen den Paaren besteht Diastereomerie.
Für Ringe gilt dieselbe Regel. Ein Enantiomer des trans-2-Methylcyclohexanols ist (1S,2S)-konfiguriert, sein Spiegelbild (1R,2R). Der HIV-Proteasehemmer Lopinavir besitzt vier Stereozentren, alle (S). Sein Enantiomer wäre an allen vier Zentren (R).
Enantiomer heißt: jedes R wird S und jedes S wird R. Bleibt auch nur ein Zentrum gleich, ist es ein Diastereomer.
Eine Besonderheit tritt auf, wenn beide Molekülhälften gleich gebaut sind. meso-2,3-Dibrombutan ist (2R,3S). Sein Spiegelbild (2S,3R) ist hier dieselbe Verbindung, weil man C2 und C3 vertauschen kann. Beim 2-Brom-3-chlorbutan geht das nicht, denn Br und Cl unterscheiden die Hälften.
Höchstzahl \(2^n\)
Jedes Chiralitätszentrum kann unabhängig von den anderen R oder S sein. Bei einem Zentrum gibt es zwei Möglichkeiten, bei zwei Zentren \(2 \cdot 2 = 4\). Mit jedem weiteren Zentrum verdoppelt sich die Zahl. Man kann sich das wie Lichtschalter vorstellen: n Schalter erlauben \(2^n\) Schaltstellungen.
\(2^n\)-Regel: Eine Konstitution mit n Chiralitätszentren ohne innere Symmetrie hat \(2^n\) Stereoisomere. Da jedes genau ein Enantiomer hat, ergeben sie \(2^{n-1}\) Enantiomerenpaare, also Racemate.
\[N_{\text{Stereoisomere}} = 2^n \qquad N_{\text{Racemate}} = 2^{n-1}\]
\(2^n\) ist eine Höchstzahl. Sie sinkt, wenn das Molekül innere Symmetrie hat. Weinsäure bildet mit zwei Zentren nur drei Stereoisomere, weil die beiden meso-Konfigurationen identisch sind. Auch starre Brückenringe können Kombinationen geometrisch verbieten. Campher etwa hat zwei Zentren, aber nur ein Enantiomerenpaar.
Die Rechnung ist ein Dauerbrenner im Examen: erst n sauber zählen, dann prüfen, ob gleich gebaute Molekülhälften eine meso-Form erlauben. Fehlt diese Symmetrie, gilt \(2^n\) uneingeschränkt.
| Verbindung | n | Stereoisomere | Racemate |
|---|---|---|---|
| 2-Methylcyclobutan-1-carbonsäure | 2 | 4 | 2 |
| 2-Brom-3-methylpentan | 2 | 4 | 2 |
| 3-Brom-3,4-dimethylhexan | 2 | 4 | 2 |
| Aldohexose, offenkettig | 4 | 16 | 8 |
| tricyclisches Sulfoxid (zwei Ringverknüpfungs-C und S) | 3 | 8 | 4 |
| tricyclisches Sulfoxid (vier C und S) | 5 | 32 | 16 |
Die 2-Methylcyclobutan-1-carbonsäure hat zwei ungleiche Zentren. Ihre vier Stereoisomere sind (1R,2R), (1S,2S), (1R,2S) und (1S,2R). Eine meso-Form gibt es nicht, denn Methyl- und Carboxygruppe unterscheiden die Ringhälften. Dasselbe gilt für 2-Brom-3-methylpentan.
Bei den Aldohexosen sind C2 bis C5 Zentren. Daraus folgen 16 Stereoisomere, acht D- und acht L-Zucker. In der Fischer-Projektion zählt man dazu jedes C mit H und OH an den Seiten.
Auch Reaktionsschemata lassen sich so auswerten. HBr addiert an 3,4-Dimethylhex-3-en zu 3-Brom-3,4-dimethylhexan. C3 trägt Br, Methyl, Ethyl und den Rest an C4. C4 trägt H, Methyl, Ethyl und C3. Die Zentren sind verschieden substituiert, also entstehen bei der radikalischen Addition vier Stereoisomere als zwei Racemate.
Eine Reaktion kann Zentren auch erst erzeugen. Im Glycerol trägt C2 zwei gleiche \(\ce{CH2OH}\)-Gruppen und ist kein Zentrum. Nach Veresterung einer primären OH-Gruppe unterscheiden sich die Äste. Das Monoacylglycerol hat ein Zentrum und damit zwei Stereoisomere.
Isomere systematisch ableiten
Zu einer Summenformel gehören oft mehrere Konstitutionsisomere, und jedes kann eigene Stereoisomere haben. Wer alle Isomere zählen soll, braucht eine feste Reihenfolge. Sonst übersieht man Gerüste oder zählt sie doppelt.
- Formel prüfen: Die Doppelbindungsäquivalente \(\mathrm{DBE} = (2C + 2 + N - H - X)/2\) zeigen, ob Ringe oder Mehrfachbindungen nötig sind.
- Gerüste aufstellen: Mit der längsten Kette beginnen, dann um je ein C kürzen und die Seitenketten verteilen.
- Doppelte streichen: Bei jedem Gerüst die längste Kette neu suchen. Ein „1-Methylpentan“ ist n-Hexan.
- Stereoisomere ergänzen: Je Isomer die Zentren zählen, \(2^n\) anwenden und meso-Formen berücksichtigen.
Für \(\ce{C6H14}\) liefert das fünf Gerüste: n-Hexan, 2-Methylpentan, 3-Methylpentan, 2,2-Dimethylbutan und 2,3-Dimethylbutan. Keines davon ist chiral. Im 3-Methylpentan trägt C3 zwei gleiche Ethylgruppen. Erst bei \(\ce{C7H16}\) treten chirale Alkane auf: Von neun Konstitutionsisomeren sind 3-Methylhexan und 2,3-Dimethylpentan chiral, insgesamt gibt es elf Isomere.
Die Formelprüfung hilft auch bei Heterocyclen. 2,3-Dihydro-4H-pyran-4-on hat die Summenformel \(\ce{C5H6O2}\). Seine drei DBE verteilen sich auf Ring, C=O und C=C.
Das Ethan mit je einem Cl, Br und I (\(\ce{C2H3ClBrI}\)) wird im Examen gerne gefragt: Es gibt 8 Isomere, Stereoisomere eingeschlossen. Der Weg dorthin entscheidet, denn man muss Konstitution und Konfiguration getrennt zählen:
- Alle drei Halogene an einem C: \(\ce{CH3-CClBrI}\), ein Zentrum, 2 Stereoisomere.
- Zwei Halogene an C1, eines an C2: \(\ce{CHBrI-CH2Cl}\), \(\ce{CHClI-CH2Br}\) und \(\ce{CHClBr-CH2I}\).
- Jedes dieser drei hat ein Zentrum am \(\ce{CHXY}\)-C, also je 2 Stereoisomere.
Vier Konstitutionsisomere mit je zwei Enantiomeren ergeben \(4 \cdot 2 = 8\).
Quiz
Aussage 1
Morphin besitzt sechs Chiralitätszentren.
Morphin hat fünf Zentren (C5, C6, C9, C13, C14). Die Doppelbindung C7=C8 und der aromatische Ring liefern keine.
Aussage 2
Eine Verbindung mit vier Chiralitätszentren ohne innere Symmetrie bildet 16 Stereoisomere, die acht Racemate ergeben.
\(2^4 = 16\) Stereoisomere und \(2^{4-1} = 8\) Enantiomerenpaare.
Aussage 3
cis-1,3-Dichlorcyclohexan besitzt kein Chiralitätszentrum, weil es achiral ist.
Es besitzt zwei Chiralitätszentren und ist trotzdem achiral, weil es eine meso-Verbindung ist.
Aussage 4
Im Estradiol zählt das quartäre C13 mit der angularen Methylgruppe als Chiralitätszentrum.
C13 trägt vier verschiedene Äste. Quartäre Ringatome zählen mit, wenn alle Reste verschieden sind.
Aussage 5
Das Enantiomer von (2R,3S)-2-Brom-3-chlorbutan ist das (2R,3R)-Isomer.
Beim Enantiomer sind alle Zentren umgekehrt, es ist also (2S,3R). Das (2R,3R)-Isomer ist ein Diastereomer.
Aussage 6
Für \(\ce{C2H3ClBrI}\) gibt es einschließlich der Stereoisomere insgesamt acht Isomere.
Vier Konstitutionsisomere besitzen je ein Chiralitätszentrum und damit je zwei Enantiomere.
Aussage 7
Doxycyclin besitzt sechs Chiralitätszentren, obwohl große Teile des Moleküls sp²-hybridisiert sind.
Die Zentren liegen an C4, C4a, C5, C5a, C6 und C12a. Die vinylogen Säuresysteme tragen keine bei.
Aussage 8
2-Methylcyclobutan-1-carbonsäure bildet wegen ihrer zwei Zentren eine meso-Form und hat daher nur drei Stereoisomere.
Methyl- und Carboxygruppe machen die Zentren ungleich. Es gibt keine meso-Form, sondern vier Stereoisomere.
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