CIP-System und (R)/(S)-Nomenklatur
Wie man mit den CIP-Regeln Prioritäten vergibt und an Keilstrichformeln von Arzneistoffen und Aminosäuren die absolute Konfiguration als (R) oder (S) bestimmt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die absolute Konfiguration ist die tatsächliche räumliche Anordnung an einem Chiralitätszentrum. Die CIP-Regeln geben sie als (R) oder (S) an, unabhängig vom Drehwert.
- Die Priorität richtet sich nach der Ordnungszahl, bei Gleichstand entscheidet sphärenweise das höchste Atom: \(\ce{NH2}\) > \(\ce{CO2H}\) > \(\ce{CH2OH}\) > Phenyl > Alkyl > H.
- Mehrfachbindungen zählen über Duplikatatome, daher gilt Allyl > \(\ce{CH2CH2Ar}\) > Propyl.
- Zeigt Rang 4 auf dem Keil nach vorn, kehrt man den abgelesenen Drehsinn um. Levetiracetam, natürliches Colchicin und C-3 von Mitragynin sind (S).
- L-Aminosäuren sind (S), L-Cystein ist wegen des Schwefels (R). D-Phenylalanin und D-Tryptophan im Octreotid sind (R).
- Der Deskriptor kann bei \(\mathrm{S_N2}\)-Inversion gleich bleiben und bei Reaktionen abseits des Zentrums wechseln, etwa bei Hydrierung von Allyl zu Propyl.
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Worum es geht
Ob ein Arzneistoff als (R)- oder (S)-Enantiomer vorliegt, entscheidet oft über seine Wirkung. Levetiracetam etwa wird nur als (S)-Form eingesetzt. Die CIP-Regeln geben jedem Chiralitätszentrum einen eindeutigen Namen, und man braucht sie an jeder Keilstrichformel eines chiralen Wirkstoffs.
Absolute Konfiguration
Ein Chiralitätszentrum trägt vier verschiedene Substituenten. Sie lassen sich auf zwei spiegelbildliche Weisen im Raum anordnen. Jede Anordnung gehört zu einem der beiden Enantiomere. Ein Name muss also sagen, welche Anordnung vorliegt.
Die tatsächliche räumliche Anordnung der Substituenten an einem Zentrum. Sie wird ohne Bezugssubstanz mit (R) oder (S) angegeben und legt das Enantiomer eindeutig fest.
Die Anordnung im Verhältnis zu einem zweiten Zentrum oder einer Bezugsverbindung, etwa cis/trans an Ringen. Allein sagt sie nicht, welches Enantiomer vorliegt.
Die absolute Konfiguration beschreibt man heute mit den CIP-Regeln, benannt nach Cahn, Ingold und Prelog. Man vergibt den vier Substituenten Ränge von 1 bis 4. Dann blickt man so auf das Zentrum, dass Rang 4 nach hinten zeigt. Läuft der Weg 1 → 2 → 3 im Uhrzeigersinn, lautet der Deskriptor (R), nach rectus. Gegen den Uhrzeigersinn ergibt sich (S), nach sinister.
- und (S) folgen aus einer Rangregel, nicht aus einer Messung. Ob ein Enantiomer polarisiertes Licht nach rechts (+) oder links (−) dreht, lässt sich daraus nicht ableiten.
Prioritätsregeln
Die Rangfolge beginnt bei den Atomen, die direkt am Zentrum sitzen. Das Atom mit der höheren Ordnungszahl gewinnt. Es gilt also Br > Cl > O > N > C > H. Bei Isotopen entscheidet die Masse, Deuterium steht vor Wasserstoff.
Sind die direkt gebundenen Atome gleich, vergleicht man die nächste Sphäre. Für jeden Rest notiert man die drei Partner des ersten Atoms als Satz, absteigend geordnet. Die Sätze vergleicht man Glied für Glied. Der erste Unterschied entscheidet, beginnend beim höchsten Atom. Mehrfachbindungen löst man über Duplikatatome auf: Ein doppelt gebundenes O zählt zweimal, ein dreifach gebundenes N dreimal.
| Rest | Atom am Zentrum | Satz der nächsten Sphäre | Reihenfolge |
|---|---|---|---|
| \(\ce{NH2}\) | N | – | 1 |
| \(\ce{CO2H}\) | C | (O, O, O) | 2 |
| \(\ce{CH2OH}\) | C | (O, H, H) | 3 |
| \(\ce{C6H5}\) | C | (C, C, C) | 4 |
| \(\ce{CH2CH3}\) | C | (C, H, H) | 5 |
| H | H | – | 6 |
Die Phenylgruppe trägt zwar drei C-Atome, verliert aber gegen \(\ce{CH2OH}\). Dort steht ein O an erster Stelle des Satzes, und ein O schlägt jedes C. Die Summe der Partner zählt nicht. Die Carboxygruppe mit drei O liegt vor beiden.
Schwieriger sind Reste, die sich erst weiter außen unterscheiden. Allyl, 2-Arylethyl (\(\ce{CH2CH2Ar}\)) und Propyl beginnen alle mit (C, H, H). In Sphäre 2 trägt das Allyl-C ein Duplikatatom und hat damit (C, C, H). Die beiden anderen haben nur (C, H, H). In Sphäre 3 trifft dann das Aryl-C mit (C, C, C) auf die Methylgruppe mit (H, H, H). Daraus folgt Allyl > \(\ce{CH2CH2Ar}\) > Propyl.
R/S an Keilstrichformeln
In einer Keilstrichformel liegen zwei Bindungen in der Papierebene. Der Keil zeigt zum Betrachter, der Strichkeil vom Betrachter weg. Die Bestimmung folgt immer denselben Schritten.
- Zentrum finden: das C-Atom mit vier verschiedenen Substituenten markieren.
- Ränge vergeben: die Substituenten nach CIP von 1 bis 4 ordnen.
- Rang 4 prüfen: Steht er auf dem Strichkeil, zeigt er schon nach hinten.
- Drehsinn ablesen: den Weg 1 → 2 → 3 verfolgen, Uhrzeigersinn heißt (R).
- Korrigieren: Zeigt Rang 4 auf dem Keil nach vorn, das Ergebnis umkehren.
Steht der rangniedrigste Substituent in der Ebene, hilft ein Tausch. Vertauscht man zwei Substituenten, entsteht das Spiegelbild, und der Deskriptor kehrt sich um. Man tauscht also Rang 4 mit dem Rest auf dem Strichkeil, liest ab und kehrt das Ergebnis um. Zwei Tausche nacheinander ändern die Konfiguration nicht.
Beim Antiepileptikum Levetiracetam sitzen am Zentrum der Lactam-Stickstoff, die Amidgruppe \(\ce{CONH2}\) mit (O, O, N), eine Ethylgruppe und H. Die Rangfolge lautet N > \(\ce{CONH2}\) > Ethyl > H, der Wirkstoff ist (S). Ebenfalls (S) sind das Zentrum des natürlichen Colchicins und C-3 von Mitragynin. Bei 1-Phenyl-2-(phenylimino)propan-1-ol trägt C-1 OH, die Iminogruppe mit (N, N, C), Phenyl und H. Das Imin-C schlägt Phenyl, weil sein Satz mit N beginnt.
Bei mehreren Zentren, auch in der Zickzackformel eines Polymers, bestimmt man jedes einzeln. In einer Fischer-Projektion zeigen die waagrechten Bindungen zum Betrachter, ein waagrechtes H verlangt also die Umkehr. Strukturen wie Nifurtimox mit Hydrazon- und Sulfongruppe verlangen oft zusätzlich E/Z an der C=N-Bindung nach denselben Prioritäten. Soll man zu einem Namen die passende Formel wählen, bestimmt man jede Kandidatin und vergleicht.
In Reaktionsschemata bestimmt man Edukt und Produkt getrennt. Die \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion invertiert das Zentrum. Ob der Deskriptor wechselt, hängt von den Rängen ab. In 2-Brombutan hat Br Rang 1, das eintretende Cyanid mit (N, N, N) übernimmt wieder Rang 1. Der Deskriptor wechselt. Bei Ethyl-2-brompropanoat rückt dagegen die Estergruppe mit (O, O, O) auf Rang 1, Cyanid erhält nur Rang 2. Inversion und Rangtausch heben sich auf, der Deskriptor bleibt gleich.
Die R/S-Bestimmung an Keilstrichformeln von Arzneistoffen ist ein Examensklassiker. Prüfe zuerst, wohin Rang 4 zeigt, und kehre bei Keil nach vorn das Ergebnis um. Ein gleicher Deskriptor nach einer \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion schließt eine Inversion nicht aus.
Aminosäurebausteine
Am α-C-Atom einer Aminosäure sitzen Aminogruppe, Carboxygruppe, Seitenkette und H. Fast immer gilt N > COOH > Seitenkette > H. Die natürlichen L-Aminosäuren sind daher (S)-konfiguriert. Mehr zu D und L bei der Konfiguration der Aminosäuren.
Die Ausnahme ist L-Cystein. Seine Seitenkette \(\ce{CH2SH}\) hat den Satz (S, H, H). Schwefel schlägt Sauerstoff, also gewinnt sie gegen die Carboxygruppe. Die Ränge 2 und 3 tauschen, und L-Cystein ist (R).
L-Aminosäuren sind (S), nur L-Cystein ist (R). Ein D-Baustein trägt jeweils den umgekehrten Deskriptor.
In Peptiden ändert sich daran nichts. Der Stickstoff ist amidisch gebunden oder trägt eine Schutzgruppe wie Boc, bleibt aber Rang 1. Die Carbonylgruppe behält (O, O, N) oder (O, O, O). Die Peptidbindung selbst wird anderswo erklärt. Bei einem cyclischen Peptid wie dem Somatostatin-Analogon Octreotid bestimmt man jedes α-C einzeln. Seine D-Bausteine machen es stabiler gegen Peptidasen.
| Verbindung | Baustein | CIP am α-C |
|---|---|---|
| Boc-Alanin | L-Alanin, N-geschützt | (S) |
| Folsäure | L-Glutaminsäure, amidisch gebunden | (S) |
| Octreotid | zwei L-Cysteine mit Disulfidbrücke | (R) |
| Octreotid | L-Phenylalanin | (S) |
| Octreotid | D-Phenylalanin | (R) |
| Octreotid | D-Tryptophan | (R) |
| freie Aminosäure | D-Prolin | (R) |
Deskriptorwechsel ohne Konfigurationsänderung
Ein Deskriptor kann wechseln, ohne dass am Zentrum eine Bindung bricht. Das passiert, wenn eine Reaktion weiter außen die Rangfolge verschiebt. Die räumliche Anordnung bleibt, nur ihr Name ändert sich.
In 1-Phenylhex-5-en-3-ol trägt C-3 OH, H, einen Allylrest und einen 2-Phenylethylrest. Vor der Reaktion gilt OH > Allyl > \(\ce{CH2CH2Ph}\) > H. Die Hydrierung macht aus dem Allyl- einen Propylrest:
\[\ce{R-CH2CH=CH2 + H2 ->[Pd/C] R-CH2CH2CH3}\]
Nun gilt OH > \(\ce{CH2CH2Ph}\) > Propyl > H. Die Ränge 2 und 3 tauschen, der Deskriptor kehrt sich um.
Ob ein Wechsel eintritt, prüft man jedes Mal neu. Bei Benzoin trägt das Carbinol-C OH, Phenyl, H und die Gruppe \(\ce{C(=O)Ph}\) mit (O, O, C). Reduziert man sie zu \(\ce{CH(OH)Ph}\) mit (O, C, H), bleibt sie vor Phenyl. Bei vollständiger Reduktion zu \(\ce{CH2Ph}\) mit (C, H, H) liegt dagegen Phenyl vorn, und der Deskriptor wechselt.
Quiz
Aussage 1
Zeigt der rangniedrigste Substituent in einer Keilstrichformel auf dem Keil zum Betrachter, muss man den abgelesenen Drehsinn umkehren.
Die Regel setzt voraus, dass Rang 4 nach hinten zeigt. Blickt man von der falschen Seite, erscheint der Drehsinn gespiegelt.
Aussage 2
Wird eine Allylgruppe neben einem Stereozentrum zur Propylgruppe hydriert, bleibt der Deskriptor immer gleich, weil am Zentrum keine Bindung gebrochen wird.
Die Geometrie bleibt zwar erhalten, doch die Rangfolge kann sich ändern. In 1-Phenylhex-5-en-3-ol tauschen die Ränge 2 und 3, und der Deskriptor kehrt sich um.
Aussage 3
Eine Phenylgruppe hat nach CIP Vorrang vor einer \(\ce{CH2OH}\)-Gruppe, weil sie in der zweiten Sphäre drei C-Atome trägt.
Verglichen wird zuerst das höchste Atom jedes Satzes: (O, H, H) schlägt (C, C, C), denn O schlägt C. \(\ce{CH2OH}\) steht also vor Phenyl.
Aussage 4
Natürliches L-Cystein ist (R)-konfiguriert, weil die \(\ce{CH2SH}\)-Gruppe nach CIP Vorrang vor der Carboxygruppe hat.
Der Satz (S, H, H) schlägt (O, O, O), weil Schwefel die höhere Ordnungszahl als Sauerstoff hat. Dadurch tauschen die Ränge 2 und 3.
Aussage 5
Bei der \(\mathrm{S_N2}\)-Reaktion von Ethyl-2-brompropanoat mit Cyanid bleibt der CIP-Deskriptor erhalten, obwohl das Zentrum invertiert wird.
Die Estergruppe rückt auf Rang 1, Cyanid erhält nur Rang 2. Inversion und Rangtausch heben sich auf.
Aussage 6
Der D-Tryptophan-Baustein im Octreotid ist am α-C-Atom (S)-konfiguriert.
L-Tryptophan ist (S), der D-Baustein trägt den umgekehrten Deskriptor und ist daher (R).
Aussage 7
Ein (R)-konfiguriertes Enantiomer dreht linear polarisiertes Licht stets nach rechts.
- und (S) folgen aus einer Rangregel. Die Drehrichtung (+) oder (−) muss gemessen werden und hängt nicht vom Deskriptor ab.
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