Elektrophile Substitution an Heteroaromaten
Welche Heteroaromaten elektrophil leichter oder schwerer reagieren als Benzen und an welcher Ringposition das Elektrophil eintritt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die elektrophile Substitution an Heteroaromaten verläuft über den σ-Komplex. Reaktivität und Position hängen von der π-Elektronendichte des Rings ab.
- Reaktivität steigt: 1,3,5-Triazin < Pyridin < Benzen < Pyrazol < Thiophen < Pyrrol.
- Pyridin reagiert nur drastisch und an C-3, etwa zur Pyridin-3-sulfonsäure mit Oleum über 200 °C. Friedel-Crafts-Acylierung, Vilsmeier-Formylierung und Azokupplung bleiben aus.
- Pyrrol, Furan und Thiophen reagieren mit milden Reagenzien an C-2, z. B. Pyrrol mit Benzendiazoniumchlorid am Kohlenstoff zu 2-(Phenylazo)pyrrol.
- Indol reagiert an C-3, Chinolin im Benzenring an C-5/C-8, Azulen im Fünfring an C-1.
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Worum es geht
Heteroaromaten unterscheiden sich stark darin, wie bereitwillig sie mit Elektrophilen reagieren und an welcher Position. Das bestimmt, welche Derivate sich direkt herstellen lassen und welche nicht. Für die Pharmazie ist das wichtig, weil Pyrrol-, Indol- und Pyridinringe in vielen Arzneistoffen stecken.
Reaktivität im Vergleich
Heteroaromaten reagieren über denselben σ-Komplex wie Benzen. Wie schnell, hängt von der π-Elektronendichte im Ring ab. π-Überschuss-Heteroaromaten wie Pyrrol, Furan und Thiophen verteilen sechs π-Elektronen auf fünf Ringatome. Das freie Elektronenpaar des Heteroatoms gehört zum aromatischen Sextett und schiebt Elektronendichte in den Ring. Sie reagieren deshalb leichter als Benzen.
π-Mangel-Heteroaromaten wie Pyridin enthalten einen pyridinartigen Stickstoff. Er zieht Elektronendichte ab und desaktiviert den Ring. Jeder weitere solche Stickstoff verstärkt den Effekt. Daraus folgt die Reihe steigender Reaktivität:
\[\text{1,3,5-Triazin} < \text{Pyridin} < \text{Benzen} < \text{Pyrazol} < \text{Thiophen} < \text{Pyrrol}\]
Thiophen steht unter Pyrrol, weil Schwefel sein Elektronenpaar schlechter in das π-System einbringt als Stickstoff.
Pyridin
Am Pyridin gelingen nur wenige elektrophile Substitutionen, und nur unter drastischen Bedingungen. Zwei Effekte wirken zusammen. Der Stickstoff zieht Elektronendichte aus dem Ring. Zudem wird er im sauren Medium protoniert oder von Lewis-Säuren koordiniert. Das Pyridinium-Ion ist noch stärker desaktiviert.
Tritt ein Elektrophil ein, dann an C-3. Beim Angriff an C-2 oder C-4 trägt in einer Grenzstruktur des σ-Komplexes der Stickstoff die positive Ladung. Er hätte dann nur ein Elektronensextett, was für das elektronegative Atom sehr ungünstig ist. Beim Angriff an C-3 kommt diese Grenzstruktur nicht vor.
Die gelingenden Umsetzungen im Überblick:
- Nitrierung: Nitriersäure unter starkem Erhitzen ergibt 3-Nitropyridin. 2-Nitropyridin entsteht so nicht in guter Ausbeute.
- Sulfonierung: Rauchende Schwefelsäure bei über 200 °C liefert Pyridin-3-sulfonsäure.
- Halogenierung: Brom liefert 3-Brompyridin und nicht 2-Brompyridin. Mit \(\ce{Cl2}\)/\(\ce{FeCl3}\) entsteht kein 2,4,6-Trichlorpyridin, weil C-2, C-4 und C-6 nicht angegriffen werden.
Schwache Elektrophile setzen sich gar nicht um. Die Friedel-Crafts-Acylierung mit \(\ce{CH3COCl}\)/\(\ce{AlCl3}\) scheitert, denn \(\ce{AlCl3}\) bindet an den Stickstoff. Auch Vilsmeier-Formylierung und Azokupplung bleiben aus. 2-Acetylpyridin ist daher durch direkte elektrophile Substitution nicht zugänglich. Für 2-Acetylpyrimidin gilt das erst recht, weil der zweite Ring-Stickstoff weiter desaktiviert. Bei einem Reaktionsschema am Pyridin prüft man also: Ist das Elektrophil stark genug, und steht der neue Substituent an C-3?
Pyrrol, Furan, Thiophen
Pyrrol, Furan und Thiophen werden bevorzugt an C-2 substituiert, also neben dem Heteroatom. Nach Angriff an C-2 verteilt sich die positive Ladung über drei Grenzstrukturen, nach Angriff an C-3 nur über zwei. Die besser mesomeriestabilisierte Zwischenstufe bildet sich schneller.
Die Ringe sind so elektronenreich, dass milde Reagenzien genügen. Starke Säuren schaden sogar, weil Pyrrol und Furan darin polymerisieren. Man sulfoniert deshalb mit dem \(\ce{SO3}\)·Pyridin-Komplex statt mit Oleum. Pyrrol wird von Acetanhydrid schon ohne Katalysator acyliert. Furan braucht die milde Lewis-Säure \(\ce{BF3}\) und liefert 2-Acetylfuran, keine 3-Acylfurane. Auch 2-Acetylthiophen entsteht durch direkte Acylierung. Selbst schwache Elektrophile wie das Vilsmeier-Reagenz oder das Iminium-Ion der Mannich-Reaktion reagieren.
| Reaktion | Reagenz | Produkt |
|---|---|---|
| Acylierung | Acetanhydrid, ohne Katalysator | 2-Acetylpyrrol |
| Acylierung | Acetanhydrid, \(\ce{BF3}\) | 2-Acetylfuran |
| Vilsmeier-Formylierung | DMF, \(\ce{POCl3}\) | Pyrrol-2-carbaldehyd, ebenso Thiophen-2-carbaldehyd |
| Sulfonierung | \(\ce{SO3}\)·Pyridin | Pyrrol-2-sulfonsäure, Furan-2-sulfonsäure |
| Azokupplung | Benzendiazoniumchlorid | 2-(Phenylazo)pyrrol |
| Mannich-Reaktion | Formaldehyd, Dimethylammoniumchlorid | 2-(Dimethylaminomethyl)pyrrol |
Die Azokupplung zeigt, wie leicht Pyrrol reagiert. Ein Diazonium-Ion greift sonst nur Phenole und Aniline an:
\[\text{Pyrrol} + \ce{C6H5N2+ Cl-} \longrightarrow \text{2-(Phenylazo)pyrrol} + \ce{HCl}\]
Obwohl Pyrrol eine NH-Gruppe trägt, kuppelt das Diazonium-Ion nicht am Stickstoff zum Triazen. Es entsteht das C-gekuppelte 2-(Phenylazo)pyrrol.
Ein Schema am Pyrrol ist plausibel, wenn ein mildes Elektrophil an C-2 eintritt und der Ring-Stickstoff unverändert bleibt.
Indol, Chinolin, Azulen
Bei anellierten Ringen gewinnt der σ-Komplex, der die Ladung gut verteilt und dabei ein intaktes aromatisches Sextett behält. Die Grundgerüste behandeln die Seiten zu Indol und Chinolin.
Indol reagiert anders als Pyrrol an C-3. Nach Angriff an C-3 fängt das Elektronenpaar des Stickstoffs die positive Ladung direkt ab, und der Benzenring bleibt aromatisch. Beim Angriff an C-2 ginge das nur auf Kosten des Benzen-Sextetts. Ein Beispiel ist Gramin, das 3-(Dimethylaminomethyl)indol. Es ist die Mannich-Base des Indols.
Chinolin vereint einen Benzen- und einen Pyridinring. Der Pyridinring ist desaktiviert und im sauren Medium zudem protoniert. Elektrophile greifen deshalb den Benzenring an, und zwar an C-5 und C-8. Die Nitrierung liefert ein Gemisch aus 5- und 8-Nitrochinolin.
Azulen ist ein nichtbenzoider Aromat aus Fünf- und Siebenring. Man kann es sich als Paar aus Cyclopentadienyl-Anion und Tropylium-Kation vorstellen. Der Fünfring ist elektronenreich, der Siebenring elektronenarm. Elektrophile greifen daher am Fünfring an C-1 an. Im σ-Komplex bleibt ein aromatisches Tropylium-Ion erhalten.
Die Positionen Indol C-3, Chinolin C-5/C-8 im Benzenring und Azulen C-1 im Fünfring werden im Examen gerne gefragt. Achte auf den Unterschied zu den einfachen Fünfringen: Indol reagiert an C-3, Pyrrol an C-2.
Quiz
Aussage 1
Chinolin wird elektrophil bevorzugt im Pyridinring substituiert.
Der Pyridinring ist desaktiviert und im sauren Medium protoniert. Elektrophile greifen den Benzenring an C-5 und C-8 an.
Aussage 2
Furan liefert mit Acetanhydrid und \(\ce{BF3}\) bevorzugt 3-Acetylfuran.
Die Acylierung erfolgt an C-2 zum 2-Acetylfuran, weil der σ-Komplex nach Angriff an C-2 besser mesomeriestabilisiert ist.
Aussage 3
Die Bromierung von Pyridin liefert als Hauptprodukt 2-Brompyridin.
Pyridin wird elektrophil an C-3 substituiert, das Hauptprodukt ist 3-Brompyridin. Beim Angriff an C-2 müsste der Stickstoff in einer Grenzstruktur ein Sextett tragen.
Aussage 4
Pyrrol reagiert in der elektrophilen aromatischen Substitution schneller als Benzen.
Als π-Überschuss-Heteroaromat bringt Pyrrol das Elektronenpaar des Stickstoffs in den Ring ein und ist daher reaktiver als Benzen.
Aussage 5
Indol wird von Elektrophilen bevorzugt an C-3 angegriffen.
Nach Angriff an C-3 stabilisiert der Stickstoff die Ladung direkt, und der Benzenring bleibt aromatisch.
Aussage 6
Pyrrol kuppelt mit Benzendiazoniumchlorid am Ringkohlenstoff zu 2-(Phenylazo)pyrrol.
Die Kupplung erfolgt an C-2 und nicht am Stickstoff, ein Triazen entsteht nicht.
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