Michael-Addition und Robinson-Anellierung
Nucleophile addieren bevorzugt an das β-C α,β-ungesättigter Carbonylverbindungen. Diese Michael-Addition lässt sich mit Aldol- und Esterkondensation zu Ringschlüssen wie der Robinson-Anellierung kombinieren.
Das Wichtigste in Kürze
- Die konjugierte Addition (1,4-Addition) ist der Angriff eines Nucleophils am β-C einer α,β-ungesättigten Carbonylverbindung, die Carbonylgruppe bleibt erhalten.
- Nucleophile greifen bevorzugt am β-C an, weil dort die Elektronendichte erniedrigt ist; \(\ce{CH3O-}\) und Acrolein ergeben 3-Methoxypropanal.
- Bei der Michael-Addition wird der Michael-Donor deprotoniert und greift den Michael-Akzeptor an; Cuprate übertragen Methyl auf das β-C.
- Amine und Thiole addieren ebenfalls am β-C; bei Dienonen greift das Thiol am δ-C an (1,6-Addition), \(\ce{NH3}\) und 3-Methylbut-2-ensäure geben eine β-Aminosäure.
- Die Robinson-Anellierung aus Keton und Methylvinylketon ist eine Michael-Addition mit intramolekularer Aldolkondensation zum Cyclohexenon; 2-Methylcyclohexanon liefert Methyl am Brückenkopf.
- Aceton und Methacrylsäuremethylester ergeben über Michael-Addition und intramolekulare Claisen-Kondensation 4-Methylcyclohexan-1,3-dion.
Dieses Kapitel ist für Supporter
Relaxed ins Stex ist ein kleines, unabhängiges Projekt. Mit einem Zugang unterstützt du uns und schaltest das ganze 1. Staatsexamen frei. ❤️
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Erst mit bestätigter E-Mail-Adresse kannst du einen Zugang freischalten und nutzen.
Worum es geht
Konjugierte Additionen knüpfen neue Bindungen an der C=C-Doppelbindung neben einer Carbonylgruppe. Sie gehören zu den wichtigsten C-C-Verknüpfungen der Synthese und bauen zusammen mit der Aldolkondensation ganze Ringe auf. In der Pharmazie begegnen sie dir auch am Wirkort: Ibrutinib bindet über seine Acrylamidgruppe kovalent an ein Cystein seines Zielenzyms.
α,β-Ungesättigte Carbonylverbindungen
Eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung trägt eine C=C-Doppelbindung direkt neben der Carbonylgruppe. Das einfachste Beispiel ist Acrolein (Propenal, \(\ce{CH2=CH-CHO}\)). Beide π-Bindungen sind konjugiert. Der Sauerstoff zieht deshalb auch Elektronen aus der C=C-Bindung ab.
Eine Grenzformel zeigt die positive Ladung am Carbonyl-C und am β-C. Man nennt das System vinylog: Die Vinylgruppe gibt die Elektrophilie des Carbonyl-C ein Glied weiter.
Ein Nucleophil hat damit zwei Angriffsorte. Am Carbonyl-C ist es eine 1,2-Addition wie bei der Addition an Aldehyde und Ketone. Am β-C entsteht ein Enolat, das am α-C protoniert wird. Vom Sauerstoff (1) bis zum β-C (4) gezählt ist das eine 1,4-Addition oder konjugierte Addition. Die Carbonylgruppe bleibt dabei erhalten.
Regioselektivität
Nucleophile greifen bevorzugt am β-C (C-3) an. Dort ist die Elektronendichte erniedrigt, wie die Grenzformel mit positiver Ladung am endständigen C zeigt. Das α-C ist nicht positiviert, denn die Ladung verschiebt sich immer um zwei Atome. Ein Angriff in α-Position ist deshalb nicht bevorzugt.
So addiert Natriummethanolat an Acrolein vorwiegend am β-C zu 3-Methoxypropanal:
\[\ce{CH2=CH-CHO + CH3OH ->[CH3O^-] CH3O-CH2-CH2-CHO}\]
Michael-Donor und -Akzeptor
Die Michael-Addition ist die konjugierte Addition eines Kohlenstoff-Nucleophils an ein α,β-ungesättigtes Carbonylsystem. Sie knüpft eine neue C-C-Einfachbindung, das Produkt heißt Michael-Addukt.
Der Michael-Donor ist das Nucleophil, meist ein Carbanion aus einer CH-aciden Verbindung. Der Michael-Akzeptor ist die α,β-ungesättigte Carbonylverbindung, die am β-C angegriffen wird.
- Deprotonierung: Eine Base wie \(\ce{NaOEt}\) deprotoniert den Donor zum Carbanion bzw. Enolat. Der Akzeptor wird nicht deprotoniert.
- Angriff: Der Donor greift das β-C des Akzeptors nucleophil an. Die Ladung landet als Enolat am Sauerstoff.
- Protonierung: Das Enolat nimmt am α-C ein Proton auf. Es bleibt eine gesättigte Carbonylverbindung.
Typische Donoren sind Malonester, Acetessigester und Ketone. Auch Azidoaceton ist an der \(\ce{CH2}\)-Gruppe zwischen Azid und Carbonyl CH-acide und addiert konjugiert an ungesättigte Aldehyde. Lithiumdimethylcuprat (\(\ce{(CH3)2CuLi}\)) überträgt eine Methylgruppe auf das β-C. Mehr zu metallorganischen Reagenzien steht dort.
| Donor | Akzeptor | Produkt |
|---|---|---|
| \(\ce{(CH3)2CuLi}\) | Cyclohex-2-en-1-on | 3-Methylcyclohexanon |
| \(\ce{(CH3)2CuLi}\) | But-2-enal | 3-Methylbutanal |
| Malonsäurediethylester | Methylvinylketon | 2-(3-Oxobutyl)malonsäurediethylester |
So leitest du jedes Produkt ab: Der Donor sitzt am β-C, das α-C trägt ein H, die C=C-Bindung ist verschwunden. Die Aldehyd- oder Ketogruppe bleibt unverändert. Anders als bei der Aldolreaktion greift das Carbanion also nicht das Carbonyl-C an.
Heteroatom-Nucleophile
Auch N- und S-Nucleophile addieren konjugiert. Amine liefern in der Aza-Michael-Addition β-Aminoketone, also dieselben Produkte wie die Mannich-Reaktion. Dimethylamin und But-3-en-2-on ergeben 4-(Dimethylamino)butan-2-on:
\[\ce{(CH3)2NH + CH2=CH-CO-CH3 -> (CH3)2N-CH2-CH2-CO-CH3}\]
Ebenso addiert Piperidin an Phenylvinylketon (1-Phenylprop-2-en-1-on). Addiert man \(\ce{NH3}\) an 3-Methylbut-2-ensäure, landet der Stickstoff am β-C. Es entsteht die β-Aminosäure 3-Amino-3-methylbutansäure, nicht Valin.
Thiole addieren ebenfalls am β-C statt am Carbonyl-C, etwa an Acrylsäuremethylester:
\[\ce{R-SH + CH2=CH-COOCH3 -> R-S-CH2-CH2-COOCH3}\]
Im Schema erkennst du die Thiol-Michael-Addition so: Aus Thiol und C=C wird ein Thioether an einem \(\ce{CH2}\), Ester bzw. Keton bleiben. Bei einem linear konjugierten Dienon wandert die Elektrophilie bis zum δ-C. Das Thiol greift dort an, an der exocyclischen Methylengruppe (1,6-Addition). Schwefel sitzt danach an einem sp³-C, ein Vinylsulfid entsteht nicht.
Robinson-Anellierung
Eine Anellierung ist der Aufbau eines zusätzlichen, ankondensierten Rings. Die Robinson-Anellierung verknüpft ein CH-acides Keton mit Methylvinylketon (MVK) zu einem Cyclohexenon. Sie besteht aus Michael-Addition und anschließender intramolekularer Aldolkondensation:
\[\ce{\underset{2-Methylcyclohexanon}{C7H12O} + \underset{MVK}{C4H6O} ->[NaOEt] \underset{Octahydronaphthalinon}{C11H16O} + H2O}\]
- Michael-Addition: Das Enolat des Ketons greift das β-C von MVK an. Es entsteht ein 1,5-Diketon.
- Enolatbildung: Die Base deprotoniert die endständige Methylgruppe der neuen Seitenkette.
- Aldoladdition: Dieses Enolat greift die Ring-Carbonylgruppe an, ein Sechsring schließt sich.
- Dehydratisierung: Wasser wird abgespalten, es entsteht das konjugierte Enon.
Als Base dienen \(\ce{NaOEt}\) oder KOH in Ethanol. Gut geeignet sind β-Ketoester und 1,3-Diketone. 2-Methylcyclohexanon reagiert am methylsubstituierten α-C, deshalb trägt das bicyclische Enon die Methylgruppe am Brückenkopf. Indan-1,3-dion reagiert mit MVK zu einem tricyclischen Cyclohexenon. Alle Schritte verlaufen ionisch über Enolate, nicht radikalisch. Auch die Diels-Alder-Reaktion baut Sechsringe, aber konzertiert und ohne Wasserabspaltung.
Rückwärts: Öffne die C=C-Bindung des Enons und setze am Ring-C wieder eine C=O-Gruppe. Die Ketogruppe, das vinylische CH und die zwei \(\ce{CH2}\) am Brückenkopf stammen aus MVK, der Rest ist das Ausgangsketon.
Michael-Addition mit Folgereaktionen
Das Michael-Addukt trägt oft zwei Carbonylgruppen im passenden Abstand. Ein zweites Enolat kann dann intramolekular weiterreagieren. Mit Acetessigester und einem α,β-ungesättigten Keton folgt eine intramolekulare Aldol-Addition zum cyclischen β-Hydroxyketon.
Ist die zweite Gruppe ein Ester, folgt eine intramolekulare Claisen-Kondensation. Aceton und Acrylsäuremethylester geben erst 5-Oxohexansäuremethylester. Mit starker Base greift das Enolat der Methylketon-Gruppe den Ester an, Methanolat tritt aus. Es entsteht Cyclohexan-1,3-dion. Mit Methacrylsäuremethylester sitzt die Methylgruppe danach an C-4:
\[\ce{C3H6O + CH2=C(CH3)COOCH3 ->[Base] \underset{4-Methylcyclohexan-1,3-dion}{C7H10O2} + CH3OH}\]
Reaktionstypen aus Schemata
Mehrstufige Schemata entschlüsselst du über die neu geknüpften Bindungen. Zähle Atome und vergleiche Edukte mit Produkt.
- Bindungen markieren: Welche Bindungen sind neu, welche verschwunden?
- Addition oder Substitution: Werden nur Atome angelagert, ist es eine Addition. Wird eine Gruppe ersetzt oder abgespalten, liegt Substitution oder Kondensation vor.
- Nucleophil oder elektrophil: Bringt der angreifende Partner das Elektronenpaar mit, ist es nucleophil.
- Teilreaktionen ordnen: Jede neue Bindung entspricht meist einem Teilschritt.
Bei der Robinson-Anellierung entstehen zwei neue C-C-Bindungen. Die Einfachbindung zum β-C stammt aus der nucleophilen 1,4-Addition. Die C=C-Bindung im Ring stammt aus Aldoladdition und Wasserabspaltung.
Quiz
Aussage 1
Im Produkt der Robinson-Anellierung von 2-Methylcyclohexanon mit Methylvinylketon sitzt die Methylgruppe am Brückenkopf-C-Atom.
Die Michael-Addition erfolgt am methylsubstituierten α-C, das im bicyclischen Enon zum Brückenkopf wird.
Aussage 2
Die Robinson-Anellierung kombiniert eine Michael-Addition mit einer intramolekularen Aldolkondensation und liefert ein Cyclohexenon.
Zuerst entsteht ein 1,5-Diketon, das intramolekular zum Sechsring kondensiert. Der Ablauf ist ionisch.
Aussage 3
Die konjugierte Addition von \(\ce{NH3}\) an 3-Methylbut-2-ensäure liefert Valin.
Der Stickstoff landet am β-C. Es entsteht die β-Aminosäure 3-Amino-3-methylbutansäure, Valin ist dagegen eine α-Aminosäure.
Aussage 4
Ein Thiol addiert an 4-Methylencyclohex-2-en-1-on unter Bildung eines Vinylsulfids.
Das Thiol greift in einer 1,6-Addition die exocyclische Methylengruppe an. Schwefel sitzt danach an einem sp³-C, das Ring-Enon bleibt erhalten.
Aussage 5
Bei der Michael-Addition überführt die Base den Michael-Akzeptor in ein Enolat, das dann den Donor angreift.
Die Base deprotoniert den Michael-Donor. Dessen Carbanion greift das β-C des Akzeptors nucleophil an.
Aussage 6
Natriummethanolat reagiert mit Acrolein überwiegend zu 3-Methoxypropanal.
Das Methanolat greift am elektronenarmen β-C (C-3) an, die Aldehydgruppe bleibt erhalten.
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.