Basizität von Stickstoff- und Sauerstoffbasen
Wie Hybridisierung, Mesomerie und Nachbaratome die Basizität von Stickstoff- und Sauerstoffverbindungen bestimmen und wie man in einem Wirkstoff das basischste Zentrum findet.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Basizität einer N- oder O-Verbindung misst man am \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Wert der konjugierten Säure: je höher, desto stärker die Base.
- Mit steigendem s-Anteil sinkt die Basizität: sp³ > sp² > sp (Piperidin 11,1, Pyridin 5,2, Acetonitril etwa −10).
- Pyridin ist basischer als Anilin, weil das Elektronenpaar des Anilins in den Ring delokalisiert ist. Hydrazin ist schwächer basisch als Ammoniak.
- Sauerstoffbasen sind schwach: Ethanol bildet mit HCl ein Oxonium-Ion, Aceton wird von \(\ce{H2SO4}\) am Carbonyl-O protoniert.
- In Wirkstoffen wird der aliphatische Amin-N protoniert, etwa der alkylierte Piperazin-N im Cariprazin und N-6 im Lisurid. Die \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Werte mehrerer N addieren sich nicht.
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Worum es geht
Die meisten Arzneistoffe tragen Stickstoffatome, aber nur wenige davon nehmen tatsächlich ein Proton auf. Welches Zentrum protoniert wird, entscheidet über Salzbildung, Löslichkeit und Ladung bei physiologischem pH.
Basizität organischer Verbindungen
Die Stärke einer Base B misst man über die konjugierte Säure \(\ce{BH+}\). Je höher der \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Wert von \(\ce{BH+}\), desto stärker die Base, denn \(\ce{BH+}\) gibt sein Proton dann ungern ab. Die Grundlagen stehen bei Säurekonstante und Säurestärke.
Entscheidend ist, wie verfügbar das freie Elektronenpaar ist. Drei Größen bestimmen das: die Hybridisierung des Atoms, die Mesomerie des Elektronenpaars und induktive Effekte benachbarter Atome.
Stickstoffbasen im Vergleich
Ein sp³-Orbital hat 25 % s-Anteil, ein sp²-Orbital 33 %, ein sp-Orbital 50 %. Mehr s-Anteil hält das Elektronenpaar näher am Kern. Deshalb sinkt die Basizität in der Reihe sp³ > sp² > sp: Piperidin (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 11,1) ist viel basischer als Pyridin (5,2), Acetonitril (etwa −10) ist praktisch keine Base.
Mesomerie wirkt in beide Richtungen. Im Anilin ist das Elektronenpaar in den Ring delokalisiert. Mit 4,6 liegt Anilin daher unter Pyridin, dessen Elektronenpaar im sp²-Orbital in der Ringebene liegt und nicht zum π-System gehört (pyridinartiger Stickstoff). Im Pyrrol und im Amid ist das Paar Teil des π-Systems und kaum noch verfügbar. Mehr zu aromatischen Aminen steht bei Amine und Basizität.
Umgekehrt steigern Amidine und Guanidine die Basizität, weil ihr Kation mesomeriestabilisiert ist (Amidine und Guanidine). Hydrazin (8,1) ist schwächer basisch als Ammoniak (9,2), denn das benachbarte, elektronegative N-Atom zieht Elektronendichte ab.
| Base | Typ | \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) von \(\ce{BH+}\) |
|---|---|---|
| Guanidin | Kation mesomeriestabilisiert | 13,6 |
| Acetamidin | Kation mesomeriestabilisiert | etwa 12 |
| Triethylamin | tertiäres Amin, sp³ | 10,7 |
| Ammoniak | sp³ | 9,2 |
| Hydrazin | sp³, N-Nachbar | 8,1 |
| Acetamid | Amid, delokalisiert | etwa 0 |
Guanidin > Amidin > aliphatisches Amin > Pyridin > Anilin > Amid > Pyrrol > Nitril.
Sauerstoffbasen
Sauerstoff ist elektronegativer als Stickstoff und hält seine Elektronenpaare fester. Alkohole, Ether und Carbonylverbindungen sind daher viel schwächere Basen als Amine. Trotzdem sind Wasser und Methanol Lewis-Basen, weil sie freie Elektronenpaare an Säuren abgeben können.
Starke Säuren protonieren sie zum Oxonium-Ion. Ethanol reagiert mit Chlorwasserstoff:
\[\ce{C2H5OH + HCl <=> C2H5OH2+ + Cl-}\]
Aceton wird durch Schwefelsäure am Carbonylsauerstoff protoniert:
\[\ce{(CH3)2C=O + H2SO4 <=> (CH3)2C=OH+ + HSO4-}\]
Das Kation ist mesomeriestabilisiert. Eine Grenzformel trägt die positive Ladung am Sauerstoff, die andere am Kohlenstoff. Das erklärt, warum Säure den Carbonylkohlenstoff für Nucleophile aktiviert.
Basischstes Zentrum in Wirkstoffen
In einem Wirkstoff mit vielen Heteroatomen gewinnt fast immer ein aliphatischer Amin-Stickstoff. So gehst du an einer Strukturformel vor:
- Aliphatische Amine suchen: sp³-N mit Alkylresten oder in gesättigten Ringen sind die Favoriten.
- Delokalisierte N streichen: Aryl-N, Amid-, Harnstoff- und vinyloge Amid-N sowie pyrrolartige N sind kaum basisch.
- Aromaten-N einordnen: Pyridinartige N liegen dazwischen.
- Sauerstoff zuletzt: Carbonyl-, Ether- und OH-Sauerstoff sind viel schwächer.
Im Cariprazin trägt der Piperazinring ein arylsubstituiertes und ein alkylsubstituiertes N. Protoniert wird der alkylierte, tertiäre Piperazin-N, denn am anderen ist das Elektronenpaar in den Dichlorphenylring delokalisiert. Im Lisurid ist es der tertiäre N-6 mit Methylgruppe im Ergolingerüst. Indol-N und Harnstoff-N sind delokalisiert.
Nach demselben Prinzip schlägt ein sekundärer Aziridin-N einen arylsubstituierten Morpholin-N, den vinylogen Amid-N und den Carbonyl-O eines Chinolons sowie einen Carboxamid-N.
Das basischste Zentrum an einer Strukturformel zu bestimmen, wird im Examen gerne gefragt. Achte darauf, ob ein N einen Arylrest oder eine benachbarte Carbonylgruppe trägt: Dann ist er nicht der Protonierungsort, sondern der rein alkylierte sp³-N.
Mehrere basische Zentren werden nacheinander protoniert. Ferroquin ist bei pH 7,4 an der Dimethylaminogruppe protoniert, am Chinolin-N nur teilweise und am 4-NH gar nicht.
Jedes N-Atom hat seinen eigenen \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Wert, die Werte addieren sich nicht. Nach der ersten Protonierung stößt die positive Ladung weitere Protonen ab, der zweite \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\)-Wert ist deshalb niedriger.
Quiz
Aussage 1
Anilin ist eine stärkere Base als Pyridin, weil sein Stickstoff sp³-hybridisiert ist.
Im Anilin ist das Elektronenpaar in den Ring delokalisiert (\(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 4,6). Pyridin ist mit 5,2 die stärkere Base.
Aussage 2
Cariprazin wird bevorzugt am arylsubstituierten Stickstoff des Piperazinrings protoniert.
Am Aryl-N ist das Elektronenpaar delokalisiert. Protoniert wird der alkylsubstituierte, tertiäre aliphatische Piperazin-N.
Aussage 3
Hydrazin ist eine schwächere Base als Ammoniak.
Das benachbarte, elektronegative N-Atom zieht Elektronendichte ab; \(\mathrm{p}K_\mathrm{S}\) 8,1 gegenüber 9,2.
Aussage 4
Aceton wird durch Schwefelsäure am Carbonylsauerstoff protoniert, und das entstehende Kation ist mesomeriestabilisiert.
Die positive Ladung verteilt sich in den Grenzformeln auf Sauerstoff und Carbonylkohlenstoff.
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