Reinheitsprüfung und Polymorphie mit DTA und DSC
Wie Schmelzpeaks in DSC und DTA die Reinheit eines Arzneistoffs und seine Kristallmodifikation verraten.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Reinheitsbestimmung über Schmelzpunkterniedrigung nutzt, dass gelöste Verunreinigungen den Schmelzpeak in DSC und DTA verändern.
- Verunreinigungen verschieben den Schmelzpeak zu tieferen Temperaturen und machen ihn breiter.
- In der Van’t-Hoff-Auftragung von \(T\) gegen \(1/F\) ist der Achsenabschnitt \(T_0\), die Steigung liefert den Anteil der Verunreinigung \(x_2\).
- Die Methode gilt nur für hochreine, eutektisch schmelzende Stoffe ohne Zersetzung.
- Eine metastabile Modifikation zeigt endothermes Schmelzen, exotherme Rekristallisation und ein zweites Schmelzen bei höherer Temperatur.
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Worum es geht
DTA und DSC erfassen Wärmeeffekte beim Erhitzen einer Probe, vor allem das Schmelzen. Lage und Form des Schmelzpeaks verraten die Reinheit eines Arzneistoffs und seine Kristallform. Das Messprinzip steht in Prinzip und Messgrößen von DTA und DSC.
Reinheitsprüfung
Mit DSC (DDK) und DTA prüft man die Reinheit von Arzneistoffen. Grundlage ist die Schmelzpunkterniedrigung. Eine Verunreinigung löst sich in der Schmelze und senkt die Schmelztemperatur. Die Probe schmilzt deshalb über einen Bereich statt bei einer festen Temperatur. Der Peak wird breiter und rückt zu tieferen Temperaturen.
Die DSC macht daraus eine quantitative Reinheitsbestimmung. Man teilt die Peakfläche schrittweise auf. So erhält man zu jeder Probentemperatur \(T\) den bereits geschmolzenen Anteil \(F\). Diese Wertepaare folgen der Van’t-Hoff-Gleichung.
\[T = T_0 - \frac{R\,T_0^2\,x_2}{\Delta H_f}\cdot\frac{1}{F}\]
\(T\) Probentemperatur in K, \(T_0\) Schmelztemperatur des reinen Stoffs in K, \(R\) = 8,314 J/(mol·K), \(x_2\) Stoffmengenanteil der Verunreinigung, \(\Delta H_f\) molare Schmelzenthalpie in J/mol, \(F\) geschmolzener Anteil.
Trägt man \(T\) gegen \(1/F\) auf, entsteht eine fallende Gerade. Ihr Achsenabschnitt ist \(T_0\). Aus der Steigung folgt \(x_2\). Die nötige Schmelzenthalpie liefert die Peakfläche gleich mit.
Das Verfahren taugt nur für hochreine Stoffe mit etwa über 98 mol-% Gehalt. Hauptstoff und Verunreinigung müssen ein Eutektikum bilden und dürfen keine Mischkristalle bilden. Zersetzt sich der Stoff beim Schmelzen, ist die Methode ungeeignet. Ein scharfer Peak mit bekannter Lage und Enthalpie dient außerdem zur Identifizierung.
Polymorphie
Auch polymorphe Modifikationen organischer Arzneistoffe erkennt man mit DTA und DSC. Modifikationen haben verschiedene Kristallgitter. Deshalb besitzt jede eine eigene Schmelztemperatur und Schmelzenthalpie.
Typisch ist das Thermogramm einer metastabilen Form. Sie schmilzt zuerst endotherm. Die Schmelze kristallisiert zur stabilen Form, was einen exothermen Peak in Gegenrichtung erzeugt. Bei höherer Temperatur schmilzt dann die stabile Form.
Wandeln sich Formen im Festen ineinander um, erscheint vor dem Schmelzen ein eigenes Signal. Bei Hilfsstoffen und Polymeren bestimmt man mit der DSC vor allem Glasübergang und Kristallinität. Die Struktur einer Modifikation klären dagegen Röntgendiffraktometrie und IR.
Quiz
Aussage 1
Ein exothermer Peak zwischen zwei Schmelzpeaks zeigt, dass die Schmelze einer metastabilen Form zur stabilen Modifikation rekristallisiert.
Die metastabile Form schmilzt endotherm, kristallisiert exotherm zur stabilen Form um, und diese schmilzt bei höherer Temperatur.
Aussage 2
Trägt man die Probentemperatur gegen den Kehrwert des geschmolzenen Anteils 1/F auf, entspricht der Achsenabschnitt der Schmelztemperatur des reinen Stoffs.
Nach Van’t Hoff ergibt sich eine Gerade mit Achsenabschnitt \(T_0\). Die Steigung enthält den Stoffmengenanteil der Verunreinigung.
Aussage 3
Eine geringe Verunreinigung verschiebt den DSC-Schmelzpeak eines Arzneistoffs zu höheren Temperaturen und macht ihn schmaler.
Verunreinigungen erniedrigen die Schmelztemperatur. Der Peak rückt zu tieferen Temperaturen und wird breiter.
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