Basische Zentren an Strukturformeln erkennen
Wie man an einer Strukturformel die mit Perchlorsäure in Eisessig titrierbaren basischen Zentren findet, Salzanionen bewertet und daraus die Äquivalentzahl ableitet.
Das Wichtigste in Kürze
- Bei der Perchlorsäuretitration in Eisessig werden die ausreichend basischen Zentren eines Arzneistoffs protoniert. Ihre Zahl ergibt die Äquivalentzahl pro Mol.
- Amid-, Sulfonamid-, Indol- und Tetrazol-NH-Stickstoffe sind nicht basisch und werden nicht erfasst, etwa der Anilid-N von Fentanyl.
- Bei Salzen ist das Kation schon protoniert, Hydrogenmaleat und Hydrogentartrat werden als Base mittitriert: Chlorphenaminmaleat verbraucht zwei Äquivalente.
- Nicotinamid und Loratadin werden am Pyridin-N protoniert und verbrauchen je ein Äquivalent.
- Temazepam wird am Imin-N4 protoniert, Lactam-N1 und 3-OH bleiben unbeteiligt.
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Worum es geht
Ob ein Arzneistoff ein oder zwei Äquivalente Perchlorsäure verbraucht, lässt sich an seiner Strukturformel ablesen. Man muss dafür basische von nur scheinbar basischen Stickstoffatomen unterscheiden und das Gegenion eines Salzes mitdenken. Diese Überlegung steht hinter jeder Gehaltsbestimmung einer Base durch nichtwässrige Titration.
Basizität und Titrierbarkeit
Bei der Perchlorsäuretitration protoniert das Acetonium-Ion jede ausreichend starke Base. Es entsteht, wenn Perchlorsäure in wasserfreier Essigsäure gelöst wird:
\[\ce{B + CH3COOH2+ -> BH+ + CH3COOH}\]
Wie viel Maßlösung ein Arzneistoff verbraucht, folgt aus seiner Strukturformel. Man entscheidet für jedes Stickstoffatom, ob es basisch genug ist.
Basizität abschätzen
Maß für die Basenstärke ist der pKs-Wert der korrespondierenden Säure \(\ce{BH+}\). Je höher er liegt, desto stärker die Base. Entscheidend ist, ob das freie Elektronenpaar am Stickstoff für ein Proton verfügbar ist. Wie man das an der Struktur abliest, zeigt Säure- und Basenstärke aus der Struktur.
Das Lösungsmittel verschiebt die Grenze der Titrierbarkeit. In Wasser liefern nur recht starke Basen einen scharfen Endpunkt. Eisessig ist dagegen protogen und verstärkt schwache Basen. Pyridin mit einem pKs von etwa 5,2 ist deshalb in Wasser kaum, in Eisessig aber gut titrierbar.
| Stickstofftyp | Beispiel | Basizität | in Eisessig |
|---|---|---|---|
| aliphatisches Amin (primär, sekundär, tertiär) | Lidocain, Nadolol | stark (pKs etwa 8 bis 11) | titrierbar |
| Imidazol-, Benzimidazol-N | Mebendazol | mittel | titrierbar |
| Pyridin-N, Imin-N | Nicotinamid, Temazepam | schwach | titrierbar |
| Amid-, Sulfonamid-, Carbamat-, Indol-, Tetrazol-NH-N | Fentanyl (Amid), Probenecid | praktisch nicht basisch | nicht erfasst |
Trägt ein Molekül mehrere basische Zentren, wird das basischste zuerst protoniert. Aliphatische Amine stehen vor Imidazolen, diese vor Pyridin- und Imin-Stickstoffen. Alkohole, Ether und Ketone zählen nicht als Basen.
Gegenion berücksichtigen
Viele Arzneistoffe liegen als Salz vor. Das Kation \(\ce{BH+}\) ist schon protoniert und verbraucht keine Perchlorsäure mehr. Dafür kann das Anion selbst Base sein. Anionen organischer Säuren wie Hydrogenmaleat oder Hydrogentartrat nehmen in Eisessig ein Proton auf:
\[\ce{C4H3O4- + CH3COOH2+ -> C4H4O4 + CH3COOH}\]
Sulfat, Phosphat und Carboxylate behandelt eine eigene Einheit. Halogenide sind in Eisessig zu schwach basisch. Hydrochloride brauchen deshalb besondere Zusätze.
Bei Salzen mit Hydrogenmaleat oder Hydrogentartrat ersetzt das Anion das schon protonierte Zentrum. Die Äquivalentzahl entspricht dann der Zahl basischer Zentren der freien Base.
Die Abbildung zeigt beide Fälle. Im Lidocain ist nur der Diethylamino-N basisch, der Amid-N des Anilids nicht. Das ergibt ein Äquivalent. Im Chlorphenaminmaleat trägt der Dimethylamino-N bereits das Proton der Maleinsäure. Titriert werden Hydrogenmaleat und Pyridin-N, also zwei Äquivalente.
Vorgehen an der Strukturformel
- Sichten: Alle Stickstoffatome markieren und ein Salzanion notieren.
- Streichen: Amid-, Sulfonamid-, Carbamat-, Indol- und Tetrazol-NH-Stickstoffe aussortieren.
- Ordnen: Die übrigen Zentren nach Basizität reihen, das basischste zuerst.
- Gegenion prüfen: Schon protonierte Zentren abziehen, basische Anionen hinzuzählen.
- Zählen: Die Summe ist die Zahl der Äquivalente \(\ce{HClO4}\) pro Mol.
Die Äquivalentzahl geht direkt in die Gehaltsberechnung ein. Ein Beispiel: 0,150 g einer einwertigen Base mit \(M = 300\) g/mol sind 0,500 mmol. Sie verbrauchen 5,00 mL Perchlorsäure 0,1 mol/L. Eine zweiwertige Base gleicher Molmasse bräuchte 10,00 mL.
Basische Zentren an der Strukturformel abzählen ist ein Examensklassiker. Zähle Amid- und Sulfonamid-N nicht mit und rechne bei Salzen das Anion ein: Chlorphenaminmaleat verbraucht zwei Äquivalente, Lidocain eines.
Nicht basische Stickstoffe
Einige Stickstoffatome sehen basisch aus, sind es aber nicht. Beim Amid ist das freie Elektronenpaar in die C=O-Gruppe delokalisiert. Beim Sulfonamid zieht die \(\ce{SO2}\)-Gruppe noch stärker Elektronendichte ab. Im Indol gehört das Elektronenpaar zum aromatischen Sextett. Eine Protonierung würde die Aromatizität zerstören. Das Tetrazol-NH ist sogar sauer, etwa wie eine Carbonsäure, weil sein Anion aromatisch stabilisiert ist. Carbamate und cyclische Imide verhalten sich wie Amide.
Ein typisches Beispiel ist Fentanyl. Es enthält einen Piperidin-N und einen Anilid-N. Perchlorsäure protoniert nur den Piperidin-Stickstoff. Fentanyl verbraucht daher ein Äquivalent.
Nach demselben Muster lassen sich weitere Stoffe beurteilen:
| Stoff | erfasstes Zentrum | nicht basisch | Äquivalente |
|---|---|---|---|
| Ergometrinmaleat | Hydrogenmaleat (tertiärer Amin-N liegt protoniert vor) | Indol-NH, Amid-N | 1 |
| Asparagin | Zwitterion der α-Aminosäure | Amidgruppe | 1 |
| Tryptophan | Zwitterion der α-Aminosäure | Indol-N | 1 |
| 1,4-Benzodiazepin-2-one | Imin-N4 | Amid-N1 | 1 |
| Probenecid | keines | Sulfonamid-N | nicht als Base titrierbar |
| Fluorouracil | keines | Lactam- und Imid-NH | nicht ausreichend basisch |
Wie Aminosäuren als Ampholyte reagieren, vertieft die Einheit Amphotere Analyten.
Einwertige Basen
Viele Arzneistoffe tragen genau ein basisches Zentrum und verbrauchen ein Äquivalent Perchlorsäure pro Mol. Häufig ist das ein Pyridin-N. Anders als beim Indol liegt sein Elektronenpaar in der Ringebene und gehört nicht zum Sextett. Er ist daher schwach basisch und in Eisessig gut titrierbar.
Zum Pflichtprogramm gehört Nicotinamid: Es verbraucht genau ein Äquivalent, weil nur der Pyridin-N protoniert wird und die Amidgruppe nicht mitzählt. Auch Loratadin wird am Pyridin-N protoniert.
Der Piperidin-N von Loratadin ist als Ethylcarbamat gebunden und damit nicht basisch. Das einzige titrierbare Zentrum ist der Pyridin-N.
Sekundäre Amine sind deutlich stärker basisch. Nadolol wird als einsäurige Base titriert, weil nur seine sekundäre Aminogruppe protoniert wird. Die Hydroxygruppen bleiben unbeteiligt. Die Tabelle fasst die einwertigen Beispiele zusammen.
| Stoff | protoniertes Zentrum | nicht erfasst |
|---|---|---|
| Mebendazol | Imin-N des Benzimidazols | Carbamat-NH, Ketogruppe |
| Nicotinamid | Pyridin-N | Amidgruppe |
| Loratadin | Pyridin-N | Carbamat-N |
| Nadolol | sekundäres Amin | OH-Gruppen, Ether |
| Ofloxacin | N-Methyl-N des Piperazins | arylgebundener Piperazin-N, Chinolon-N |
| Benperidol | tertiärer Piperidin-N | Benzimidazolon (cyclischer Harnstoff) |
Bei Hydrocodonhydrogentartrat ist der tertiäre Amin-N schon protoniert. Titriert wird das Hydrogentartrat, insgesamt also ein Äquivalent. Anders verhält sich Hexetidin: Es trägt mehrere aliphatische Amin-N und verbraucht mehr als ein Äquivalent. Mehrwertige Heterocyclen behandelt die Einheit Stöchiometrie basischer Heterocyclen.
Temazepam: die protonierte Position finden
Temazepam bietet drei Kandidaten. N1 ist ein Lactam-Stickstoff, also ein Amid. Die 3-OH-Gruppe ist ein Alkohol und wird nicht protoniert. Übrig bleibt der Imin-N4 der C=N-Bindung. Sein Elektronenpaar ist frei verfügbar, deshalb nimmt er das Proton auf.
Quiz
Aussage 1
Tryptophan verbraucht in wasserfreier Essigsäure nur ein Äquivalent \(\ce{HClO4}\), weil der Indol-Stickstoff nicht basisch ist.
Das Elektronenpaar des Indol-N gehört zum aromatischen Sextett. Erfasst wird nur die Aminosäure-Funktion.
Aussage 2
Nicotinamid verbraucht zwei Äquivalente Perchlorsäure, da neben dem Pyridin-N auch die Amidgruppe protoniert wird.
Die Amidgruppe ist nicht basisch. Nicotinamid verbraucht genau ein Äquivalent über den Pyridin-N.
Aussage 3
Beim Loratadin ist der Piperidin-Stickstoff das basischste Zentrum.
Der Piperidin-N ist als Ethylcarbamat gebunden und nicht basisch. Protoniert wird der Pyridin-N.
Aussage 4
Bei der Titration von Temazepam mit Perchlorsäure in Eisessig wird vorwiegend der Imin-Stickstoff N4 protoniert.
N1 ist ein Lactam-N und die 3-OH-Gruppe ein Alkohol. Nur der Imin-N4 hat ein frei verfügbares Elektronenpaar.
Aussage 5
Fentanyl wird bei der Perchlorsäuretitration am Amid-Stickstoff des Anilids protoniert.
Der Amid-N ist nicht basisch. Protoniert wird der Piperidin-Stickstoff.
Aussage 6
Probenecid lässt sich nicht als Base mit Perchlorsäure in Eisessig titrieren.
Sein einziger Stickstoff ist ein Sulfonamid-N. Die \(\ce{SO2}\)-Gruppe entzieht ihm die Basizität.
Aussage 7
Chlorphenaminmaleat verbraucht bei der Titration mit Perchlorsäure in Eisessig zwei Äquivalente pro Mol.
Der Dimethylamino-N ist schon protoniert. Titriert werden das Hydrogenmaleat-Anion und der Pyridin-N.
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