Säure- und Basenstärke aus der Struktur, Titrierbarkeit
Wie man an einer Strukturformel saure und basische Zentren findet, ihre Stärke über Substituenteneffekte abschätzt und daraus entscheidet, ob ein Arzneistoff in Wasser titrierbar ist.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Titrierbarkeit in Wasser ergibt sich aus Stärke und Konzentration jedes sauren oder basischen Zentrums einer Strukturformel.
- Kriterium: \(c \cdot K_\mathrm{a} \geq 10^{-8}\), bei 0,1 mol/L also \(\mathrm{p}K_\mathrm{a} \leq 7\) für Säuren und \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) der konjugierten Säure \(\geq 7\) für Basen.
- Salicylsäure: Die Wasserstoffbrücke macht die COOH saurer als Benzoesäure und die phenolische OH weniger sauer als Phenol.
- NH-Acidität steigt mit ziehenden Resten am Stickstoff, CH-Acidität entsteht zwischen zwei Carbonylgruppen (Oxyphenbutazon C4-H ≈ 5).
- Amidine sind starke Basen, weil das Amidinium-Ion mesomeriestabilisiert ist; aliphatische Amine sind basischer als aromatische.
- Bei Salzen werden Kation und Anion getrennt beurteilt; Sulfat ist in Wasser keine titrierbare Säure.
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Worum es geht
Ob sich ein Arzneistoff in Wasser mit Säure oder Lauge bestimmen lässt, steht schon in seiner Strukturformel. Man muss die sauren und basischen Zentren erkennen, ihren \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) grob schätzen und mit einem einfachen Kriterium vergleichen. Die Grundlagen zu pK-Werten und zum Äquivalenzpunkt setzt diese Einheit voraus.
Acidität und Substituenten
Wie leicht eine Gruppe ihr Proton abgibt, hängt davon ab, wie gut das entstehende Anion seine Ladung verteilt. Je nach Atom, das das Proton trägt, spricht man von OH-, NH- oder CH-Acidität. Ziehende Nachbarn mit \(-I\)- oder \(-M\)-Effekt senken den \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\). Schiebende Gruppen mit \(+I\) oder \(+M\) heben ihn.
OH-Acidität
Salicylsäure zeigt, wie eine Wasserstoffbrücke wirkt. Im Monoanion bindet die phenolische OH-Gruppe an das ortho-ständige Carboxylat und stabilisiert es. Deshalb ist die COOH mit \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) 3,0 saurer als Benzoesäure (4,2). Dasselbe Proton wird dabei festgehalten: Die phenolische OH ist mit \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) um 13,6 weniger sauer als Phenol (10).
Eine Brücke erhöht die Acidität also nur, wenn sie das Anion stabilisiert. Beim ortho-Methoxyphenol bindet die OH an den Ether-Sauerstoff und stabilisiert die neutrale Form. Die Methoxygruppe schiebt außerdem über ihren \(+M\)-Effekt Elektronen in den Ring und säuert nicht an. Eine para-ständige Formylgruppe ist für eine Brücke zu weit entfernt. Sie wirkt allein über ihren \(-M\)-Effekt.
Weinsäure ist durch ihre zwei ziehenden OH-Gruppen und die zweite Carboxygruppe stärker als Essigsäure. Bei gleicher Konzentration hat ihre Lösung den niedrigeren pH. Nicotinsäure bleibt dagegen eine schwache Säure.
NH-Acidität
Ein NH-Proton wird erst sauer, wenn sich das freie Elektronenpaar des Stickstoffs in ziehende Nachbarn delokalisieren lässt. Amine sind praktisch nicht acid, Amide nur schwach. Imide mit zwei Carbonylgruppen am Stickstoff erreichen \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\)-Werte um 8 bis 10. Bei Amiden entscheidet der Rest am Stickstoff: Methyl schiebt, Phenyl zieht, 4-Nitrophenyl zieht über \(-M\) am stärksten. Die NH-Acidität steigt daher von N-Methylbenzamid über Acetanilid zu N-(4-Nitrophenyl)benzamid.
CH-Acidität
C–H-Bindungen sind normalerweise nicht sauer. Sitzt das CH aber zwischen zwei Carbonylgruppen, verteilt sich die Ladung des Carbanions als Enolat auf beide Sauerstoffatome. Bei Oxyphenbutazon erreicht das H an C4 des Pyrazolidin-3,5-dion-Rings so \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) ≈ 5. Es ist damit saurer als die phenolische OH-Gruppe mit \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) ≈ 10.
Basizität von Stickstoffverbindungen
Für Basen gilt die Umkehrung: Je verfügbarer das freie Elektronenpaar, desto basischer der Stickstoff. Aliphatische Amine sind mit \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) der konjugierten Säure um 10 bis 11 deutlich basischer als aromatische Amine (Anilinium 4,6). Im Anilin ist das Elektronenpaar in den Ring delokalisiert. Ambroxol-Hydrochlorid trägt sein Proton daher am sekundären aliphatischen Amin, nicht am aromatischen.
Amidine sind starke Basen. Der Grund liegt in ihrer konjugierten Säure: Im Amidinium-Ion verteilt sich die positive Ladung über zwei gleichwertige Grenzformeln auf beide Stickstoffatome.
\[\ce{RC(=NH)NH2 + H+ <=> RC(NH2)2+}\]
Hexamidindiisetionat enthält das Amidin bereits zweifach protoniert. Seine wässrige Lösung reagiert deshalb nicht stark alkalisch. Amide sind kaum basisch, weil ihr Elektronenpaar mit der Carbonylgruppe konjugiert ist. Peptidbindungen bleiben selbst bei pH 2 unprotoniert.
Was ein Elektronenpaar delokalisiert, macht Säuren stärker und Basen schwächer. Stabilisiert die Delokalisierung dagegen das protonierte Kation wie beim Amidinium, steigt die Basizität.
Protonierungszustände
Bei einem gegebenen pH liegt jede Gruppe überwiegend protoniert vor, wenn der pH unter ihrem \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) liegt, sonst deprotoniert. So ermittelt man die Gesamtladung eines Peptids:
- Gruppen sammeln: Glutathion hat eine α-Aminogruppe (\(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) ≈ 9,7), zwei Carboxygruppen (≈ 2,1 und 3,5) und eine Thiolgruppe (≈ 8,7).
- Mit dem pH vergleichen: Bei pH 2 ist die Aminogruppe als Ammonium protoniert, die Carboxygruppen sind überwiegend undissoziiert, das Thiol ist neutral.
- Ladungen addieren: Bei pH 2 ergibt sich +1. Bei pH 7 sind beide Carboxygruppen deprotoniert, also +1 − 2 = −1.
Titrierbarkeit in Wasser
Ob ein Zentrum in Wasser einen scharfen Äquivalenzpunkt liefert, entscheiden seine Stärke und die Konzentration.
Eine Säure lässt sich in Wasser scharf titrieren, wenn \(c \cdot K_\mathrm{a} \geq 10^{-8}\) ist (\(c\) in mol/L). Bei 0,1 mol/L heißt das \(\mathrm{p}K_\mathrm{a} \leq 7\), für eine Base \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) ihrer konjugierten Säure \(\geq 7\).
Bei Salzen prüft man Kation und Anion getrennt. Ein protoniertes Amin ist eine Kationsäure, deren Stärke sich aus dem \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) des Ammonium-Ions ergibt. Chlorid und Sulfat sind als Anionen starker Säuren in Wasser keine titrierbaren Säuren. Ist ein Zentrum zu schwach, weicht man auf Ethanol, nichtwässrige Verfahren oder eine vorgeschaltete Reaktion aus.
| Stoff | Zentren (\(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\)) | Folge |
|---|---|---|
| Maprotilin-HCl | sek. Ammonium (≈ 10,5) | in Wasser zu schwach, in Ethanol potentiometrisch mit NaOH |
| Diphenhydramin | tert. Amin (≈ 9), zwei isolierte Phenylringe | Base acidimetrisch erfassbar, UV-Absorption nur schwach |
| Omeprazol | Benzimidazol-NH (≈ 9), Pyridin-N (≈ 4) | ein acides H, Stöchiometrie 1 : 1 mit NaOH, potentiometrisch |
| Fluorouracil | zwei Imid-NH (≈ 8 und 13), keine Base | keine Acidimetrie, nichtwässrig mit TBAH |
| Theophyllin | N7-H (≈ 8,6), N9 kaum basisch | Argentoalkalimetrie, \(\ce{Ag+}\) setzt \(\ce{H+}\) frei |
| Chininsulfat | Chinuclidin-\(\ce{NH+}\) (≈ 8,5), Chinolin-N (≈ 4), \(\ce{SO4^2-}\) | Sulfat nicht als Säure titrierbar |
| Argininhydrochlorid | Guanidinium (≈ 12,5), α-\(\ce{NH3+}\) (≈ 9), \(\ce{COO-}\) (≈ 2), \(\ce{Cl-}\) | direkt keine scharfe Stufe, Formoltitration |
| Glutaminsäure | freie COOH (≈ 4,3), Zwitterion | eine Stufe mit Bromthymolblau |
Im freien Arginin ist die α-Aminogruppe unprotoniert und lässt sich acidimetrisch erfassen. Bei Glutaminsäure bildet eine Carboxygruppe mit der Aminogruppe das Zwitterion. Dieses wird im Umschlagsbereich von Bromthymolblau nicht titriert, nur die freie COOH. Details liefern Kationsäuren, NH- und CH-acide Arzneistoffe und die Argentoalkalimetrie. Basische Zentren für die Perchlorsäuretitration behandelt eine eigene Seite.
Ein Examensklassiker: jedes Zentrum markieren, seinen \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) schätzen und bei 0,1 mol/L mit der Grenze 7 vergleichen. Achte bei Salzen darauf, Kation und Anion getrennt zu beurteilen, und bei Hydrochloriden darauf, dass das Ammonium-Ion die titrierte Säure ist.
Quiz
Aussage 1
Im Oxyphenbutazon ist das H an C4 des Pyrazolidindion-Rings saurer als die phenolische OH-Gruppe.
Das C4-H liegt zwischen zwei Carbonylgruppen, das Enolat ist stabilisiert (\(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) ≈ 5 gegenüber ≈ 10 für das Phenol).
Aussage 2
Glutathion trägt bei pH 2 die Gesamtladung +1.
Die α-Aminogruppe ist protoniert (+1), die Carboxygruppen sind überwiegend undissoziiert, das Thiol ist neutral.
Aussage 3
Amidine sind starke Basen, weil sich die positive Ladung im Amidinium-Ion auf zwei Stickstoffatome verteilt.
Das Amidinium-Ion besitzt zwei gleichwertige Grenzformeln. Diese Mesomeriestabilisierung der konjugierten Säure erhöht die Basizität.
Aussage 4
Die NH-Gruppe von N-Methylbenzamid ist saurer als die von N-(4-Nitrophenyl)benzamid.
Methyl schiebt Elektronen, 4-Nitrophenyl zieht stark über \(-M\). Die NH von N-(4-Nitrophenyl)benzamid ist daher die saurere.
Aussage 5
Maprotilinhydrochlorid lässt sich in Wasser mit Natronlauge und Farbindikator scharf titrieren.
Das sekundäre Ammonium-Ion ist mit \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) ≈ 10,5 eine zu schwache Kationsäure. Man titriert in Ethanol potentiometrisch.
Aussage 6
Die phenolische OH-Gruppe der Salicylsäure ist saurer als die OH-Gruppe des Phenols.
Die Wasserstoffbrücke zum Carboxylat hält das phenolische Proton fest. Sein \(\mathrm{p}K_\mathrm{a}\) liegt um 13,6, also über dem von Phenol (10).
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