Identität, Stereochemie und Tautomerie im NMR
Wie man mit der NMR verwandte Arzneistoffe, Edukt und Produkt, Diastereomere und Tautomere auseinanderhält und wo die Methode bei Enantiomeren an ihre Grenze stößt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die NMR dient zur Identifizierung organischer Stoffe und unterscheidet verwandte Arzneistoffe, Edukt und Produkt, Diastereomere und Tautomere.
- Bei der Reduktion eines Methylketons zum sekundären Alkohol wird das Methylsingulett zum Dublett, ein CH(OH)-Signal kommt hinzu, im IR verschwindet die C=O-Bande.
- Ampicillin und Amoxicillin unterscheiden sich im Aromatenbereich, die geminalen Methylgruppen bei 1 bis 2 ppm haben beide.
- Diastereomere wie Tropin (schmales H-3-Signal) und Pseudotropin (breites H-3-Signal) sind unterscheidbar, Enantiomere in achiraler Lösung nicht.
- Acetylaceton zeigt in \(\ce{CDCl3}\) getrennte Singuletts von Keto- und Enolform, weil das Gleichgewicht auf der NMR-Zeitskala langsam ist. Das Enol überwiegt.
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Worum es geht
Ein NMR-Spektrum ist ein Fingerabdruck der Konstitution und zum Teil auch der räumlichen Anordnung eines Moleküls. In der Arzneistoffanalytik nutzt man das zur Identitätsprüfung, zur Reaktionskontrolle und zur Erkennung von Isomeren und Tautomeren.
Unterscheidung verwandter Arzneistoffe
Verschiebungen, Multiplizitäten und Integrale ergeben zusammen ein charakteristisches Muster. Deshalb eignet sich die NMR zur Identifizierung organischer Stoffe. Das Vorgehen beim Deuten steht in der Zuordnung von 1H-Spektren. Bei zwei verwandten Strukturen sucht man die Gruppe, die sich ändert, und prüft ihr Signal sowie das ihrer Nachbarn.
| Paar | Unterschied im Spektrum |
|---|---|
| 1-Phenylpropan-2-on / Amfetamin | Keton: \(\ce{CH3}\)-Singulett bei ca. 2,1 ppm, \(\ce{CH2}\)-Singulett bei ca. 3,7 ppm; Amin: \(\ce{CH3}\)-Dublett bei ca. 1,1 ppm, CH-Multiplett, \(\ce{NH2}\)-Signal |
| Ampicillin / Amoxicillin | Phenyl: Multiplett von 5 H bei ca. 7,4 ppm; 4-Hydroxyphenyl: zwei Dubletts (AA’BB’-System) |
| Ampicillin / Diketopiperazin | im 13C-Spektrum andere Carbonylsignale, da der β-Lactamring geöffnet ist |
Dexamfetamin verhält sich wie Amfetamin, denn Enantiomere liefern dasselbe Spektrum. Ampicillin und Amoxicillin tragen beide die geminalen Methylgruppen des Penamgerüsts. Sie erscheinen bei beiden als Singuletts zwischen 1 und 2 ppm. Der Unterschied liegt also allein im Aromatenbereich.
Auch Reaktionen lassen sich verfolgen. Bei der Reduktion von 4-Phenylbutan-2-on zu 4-Phenylbutan-2-ol erhält die Methylgruppe ein CH-Nachbarproton.
- Strukturen vergleichen: Aus \(\ce{C=O}\) wird \(\ce{CH-OH}\).
- 1H-NMR ableiten: Das \(\ce{CH3}\)-Singulett bei ca. 2,1 ppm wird zum Dublett bei ca. 1,2 ppm. Neu erscheinen ein CH(OH)-Multiplett bei ca. 3,8 ppm und ein OH-Signal.
- IR ableiten: Die C=O-Bande bei ca. 1715 cm⁻¹ verschwindet, eine breite O-H-Bande um 3300 cm⁻¹ entsteht (IR-Zuordnung).
Das Ableiten der Spektrenänderung aus Edukt und Produkt wird im Examen gerne gefragt. Achte auf die Nachbarn der veränderten Gruppe: Ein Methylsingulett neben C=O wird nach der Reduktion zum Dublett.
Stereoisomere
Diastereomere haben verschiedene Spektren. Tropin und Pseudotropin sind an C-3 epimere, achirale Tropanole. Im Tropin steht die OH-Gruppe axial, H-3 also äquatorial. Es koppelt nur schwach und liefert ein schmales Multiplett. Im Pseudotropin steht die OH-Gruppe äquatorial. Das axiale H-3 zeigt große axial-axiale Kopplungen und ein breites Multiplett.
Enantiomere geben in achiraler Lösung identische Spektren. Die absolute Konfiguration folgt daher nie aus Signalzahl oder Multiplizität, dafür braucht man chiroptische Methoden. Auch Ampicillin und sein Seitenketten-Epimer L-Ampicillin zeigen dieselben aromatischen Multiplizitäten, denn der Phenylring bleibt gleich substituiert.
Keto-Enol-Tautomerie
Tautomere sind Konstitutionsisomere, die sich durch Protonenwanderung ineinander umwandeln. Ob man beide Formen sieht, entscheidet die Austauschgeschwindigkeit.
Ist der Austausch langsam gegenüber der Frequenzdifferenz \(\Delta\nu\) (in Hz) der Signale, erscheinen getrennte Signale. Ist er viel schneller, sieht man ein gemitteltes Signal. Dazwischen liegt die Koaleszenz.
Konformere wandeln sich schnell um und liefern gemittelte Signale. Das Keto-Enol-Gleichgewicht von Acetylaceton (Pentan-2,4-dion) ist dagegen langsam. In \(\ce{CDCl3}\) zeigt das Spektrum bei Raumtemperatur daher getrennte Signalsätze. Alle Signale sind Singuletts, denn keine Gruppe hat koppelnde Nachbarprotonen.
| Form | \(\ce{CH3}\) | CH bzw. \(\ce{CH2}\) | OH |
|---|---|---|---|
| Diketoform | 2,25 ppm (6 H) | 3,6 ppm (2 H) | – |
| Enolform | 2,05 ppm (6 H) | 5,5 ppm (1 H, olefinisch) | 15,5 ppm (1 H) |
Im (Z)-4-Hydroxypent-3-en-2-on wechselt das OH-Proton schnell zwischen beiden Sauerstoffatomen. Beide Methylgruppen sind dadurch äquivalent. Das Vinyl-H liegt tieffeldiger als die Keto-\(\ce{CH2}\)-Gruppe. Das extrem tieffeldige OH spiegelt die intramolekulare Wasserstoffbrücke wider. Mehrere Methylsignale zeigen also Tautomere an und keine Mesomerie.
Das Mengenverhältnis folgt aus den Integralen, geteilt durch die Protonenzahl je Signal. Beispiel: Vinyl-CH 0,70 und \(\ce{CH2}\) 0,33 ergeben 0,70 : 0,165, also rund 4 : 1. Acetylaceton liegt in \(\ce{CDCl3}\) überwiegend als Enol vor, nicht 1 : 1.
Quiz
Aussage 1
Acetylaceton zeigt in \(\ce{CDCl3}\) getrennte Signale von Keto- und Enolform, weil sich die beiden Formen auf der NMR-Zeitskala schnell ineinander umwandeln.
Getrennte Signale entstehen bei langsamem Austausch. Schneller Austausch würde gemittelte Signale liefern.
Aussage 2
Amoxicillin lässt sich von Ampicillin daran erkennen, dass ihm die Signale der geminalen Methylgruppen zwischen 1 und 2 ppm fehlen.
Beide tragen die geminalen Methylgruppen des Penamgerüsts. Der Unterschied liegt im Aromatenbereich: Phenyl bei Ampicillin, 4-Hydroxyphenyl mit zwei Dubletts bei Amoxicillin.
Aussage 3
Im Pseudotropin steht H-3 axial und zeigt deshalb ein breites Multiplett mit großen Kopplungen.
Die OH-Gruppe ist äquatorial, H-3 also axial. Es koppelt stark mit den axialen Nachbarprotonen.
Aussage 4
Nach der Reduktion von 4-Phenylbutan-2-on zu 4-Phenylbutan-2-ol erscheint das Signal der Methylgruppe als Dublett.
Die Methylgruppe hat im Alkohol ein CH-Nachbarproton und spaltet nach der n+1-Regel zum Dublett auf.
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