Acide Gruppen an Strukturformeln erkennen
Wie man an einer Strukturformel erkennt, ob ein Arzneistoff mit TBAH in DMF oder Pyridin titrierbar ist und wie viele Äquivalente er verbraucht.
Das Wichtigste in Kürze
- Bei der nichtwässrigen Alkalimetrie entscheidet die Strukturformel, ob ein Stoff acide Protonen trägt, die TBAH in DMF oder Pyridin abnehmen kann, und wie viele Äquivalente er verbraucht.
- In Wasser endet die Titrierbarkeit bei pKa 7 bis 8, mit TBAH in DMF oder Pyridin bei etwa pKa 10 bis 11.
- Acide sind Gruppen mit elektronenziehenden Nachbarn: Carbonsäure, Imid, Sulfonamid, Phenol und CH zwischen zwei Carbonylgruppen. Alkohol-OH, Amid-NH und Amin-NH zählen nicht.
- Beispiele für \(z\): Paracetamol 1, Phenytoin 1, Sulfamethoxazol 1, Hydrochlorothiazid 2.
- Tertiäre Amine und Basen wie Phenazon, Nicergolin, Vinpocetin, Astemizol, Promethazin und Amitriptylin besitzen kein acides H und sind als freie Basen nicht mit TBAH titrierbar.
- Phenylbutazon ist CH-acide (C4-H zwischen zwei \(\ce{C=O}\)), Phenazon mit nur einer Carbonylgruppe nicht.
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Worum es geht
Schwache Säuren wie Phenole oder Imide lassen sich in Wasser kaum titrieren, mit Tetrabutylammoniumhydroxid (TBAH) in einem basischen Lösungsmittel dagegen gut. Ob das bei einem bestimmten Arzneistoff klappt, entscheidet allein seine Struktur. Wer acide Gruppen sicher erkennt, kann für jede nichtwässrige Alkalimetrie Titrierbarkeit und Verbrauch vorhersagen.
Acide Gruppen abzählen
Die Maßlösung und ihre Indikation sind in der Titration mit TBAH beschrieben. Hier geht es um die Frage davor: Hat der Stoff überhaupt ein Proton, das die starke Base abnehmen kann? Das Erkennen und Abzählen solcher Gruppen an der Strukturformel ist ein Examensklassiker. Man muss dabei jedes H einzeln beurteilen und nicht nur Heteroatome zählen.
In Wasser endet die Alkalimetrie bei einem pKa von etwa 7 bis 8. Schwächere Säuren geben keinen scharfen Sprung, weil Wasser selbst als Säure konkurriert. Protophile Lösungsmittel wie DMF oder Pyridin nehmen Protonen bereitwillig auf und verstärken so die Acidität des Analyten. Mit TBAH sind dort noch Gruppen bis etwa pKa 10 bis 11 (Wasserskala) erfassbar. Die Grenzen der Wasser-Titration findest du bei Struktur und Titrierbarkeit.
Welche Gruppen sauer genug sind
Ein H wird erst acide, wenn das entstehende Anion stabilisiert ist. Das leisten elektronenziehende Nachbarn wie \(\ce{C=O}\) oder \(\ce{SO2}\), über die sich die negative Ladung mesomer verteilt. Die Tabelle ordnet die wichtigen Gruppentypen.
| Gruppe | Beispiel | pKa (Wasser) ca. | mit TBAH |
|---|---|---|---|
| Carbonsäure \(\ce{-COOH}\) | Ibuprofen | 4 bis 5 | ja |
| CH zwischen zwei \(\ce{C=O}\) | Phenylbutazon | 4,5 | ja |
| Sulfonamid \(\ce{-SO2-NH-}\)Heteroaryl | Sulfamethoxazol | 5,7 | ja |
| Imid \(\ce{-CO-NH-CO-}\) | Phenytoin, Barbiturate | 7 bis 8,5 | ja |
| primäres Sulfonamid \(\ce{-SO2NH2}\) | Hydrochlorothiazid | 9 bis 10 | ja, ein H |
| Phenol Ar–OH | Paracetamol | 9,5 bis 10 | ja |
| Alkohol R–OH | Ethanol | ca. 16 | nein |
| Amid \(\ce{-CO-NH-R}\) | Acetamid-NH im Paracetamol | ca. 15 | nein |
| Amin-NH, Anilin-\(\ce{NH2}\) | Aryl-\(\ce{NH2}\) im Sulfamethoxazol | über 25 | nein |
Phenole und Imide zeigen den Gewinn durch das Lösungsmittel am deutlichsten. In Wasser liegen sie an oder jenseits der Grenze, in DMF oder Pyridin werden sie sicher erfasst. Carbonsäuren gelingen in beiden Milieus.
Ein N–H oder O–H allein macht keine acide Gruppe. Acide wird es erst durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe direkt daneben, beim Imid durch zwei.
Protonen abzählen
Die Zahl verbrauchter Äquivalente \(z\) ergibt sich aus den titrierbaren Protonen pro Molekül. So gehst du vor:
- Säuregruppen markieren: alle OH, NH und CH neben \(\ce{C=O}\), \(\ce{SO2}\) oder an einem Aromaten einkreisen.
- Nachbarn prüfen: Jede Gruppe mit der Tabelle abgleichen. Alkohol-OH, einfaches Amid-NH und Amin-NH streichen.
- Pro Gruppe ein Proton: Jede acide Gruppe zählt einmal. Ein primäres Sulfonamid \(\ce{-SO2NH2}\) gibt nur ein H ab, das zweite ist viel zu schwach sauer.
- Summe bilden: Die Zahl der verbliebenen Protonen ist \(z\), also die Stoffmenge TBAH pro Mol Analyt.
Die Abbildung wendet das auf vier Arzneistoffe an. Im Paracetamol reagiert nur das phenolische OH, das Acetamid-NH bleibt unberührt: \(z = 1\). Im Phenytoin ist nur das Imid-NH zwischen beiden Carbonylgruppen titrierbar. Das zweite NH hat nur eine Carbonylgruppe als Nachbarn: \(z = 1\). Im Sulfamethoxazol zählt das Sulfonamid-NH, während die aromatische Aminogruppe basisch und nicht acide ist: \(z = 1\). Hydrochlorothiazid trägt zwei Sulfonamidgruppen, das Ring-NH neben \(\ce{SO2}\) und das primäre \(\ce{-SO2NH2}\). Das dritte NH im Ring ist anilinartig und zählt nicht: \(z = 2\).
Mit \(z\) rechnest du anschließend Gehalt und Titrationsäquivalent wie bei der Gehaltsberechnung. Bei 0,1 mol/L TBAH entspricht 1 mL Maßlösung dann \(0{,}1/z\) mmol Analyt.
Stoffe ohne acide Gruppe
Viele Arzneistoffe sind Basen und tragen kein einziges acides H. Mit TBAH reagieren sie nicht, denn eine Base kann einer Base kein Proton liefern. Typisch sind tertiäre Amine: Ihr Stickstoff trägt drei Kohlenstoffreste und damit überhaupt kein H. Auch substituierte Ring-Stickstoffe in Indol, Phenothiazin oder Benzimidazol geben nichts ab.
Die Abbildung zeigt fünf solche Stoffe. Amitriptylin besitzt nur eine tertiäre Dimethylaminogruppe am Tricyclus. Promethazin hat ein am Ring-N substituiertes Phenothiazin und ebenfalls eine tertiäre Aminogruppe. Nicergolin und Vinpocetin sind Ergolin- bzw. Eburnan-Abkömmlinge, deren Indol-Stickstoff substituiert ist und die als Säurederivat nur einen Ester enthalten. Astemizol trägt am Benzimidazol und am Piperidin nur basische Stickstoffzentren, aber keine Säuregruppe.
Phenazon, Nicergolin, Vinpocetin, Astemizol, Promethazin und Amitriptylin lassen sich als freie Basen nicht mit TBAH in DMF oder wasserfreiem Milieu titrieren. Entscheidend ist der Blick auf jedes Heteroatom: tertiär oder substituiert heißt kein titrierbares H.
Phenazon und Phenylbutazon
Das schönste Gegensatzpaar liefern zwei Pyrazol-Abkömmlinge. Beide tragen ein H an C4, doch nur eines ist acide. Im Phenylbutazon sitzt C4-H zwischen zwei Carbonylgruppen. Das Anion verteilt seine Ladung über beide Sauerstoffatome, der pKa liegt bei etwa 4,5. Phenylbutazon ist deshalb CH-acide und gut mit TBAH titrierbar.
Phenazon ist dagegen ein Pyrazolon mit nur einer Carbonylgruppe. Sein C4-H ist ein gewöhnliches vinylisches H ohne Stabilisierung. Beide Stickstoffatome sind mit Phenyl bzw. Methyl besetzt. Phenazon besitzt also keine ausreichend acide Gruppe und verbraucht kein TBAH.
Solche Basen bestimmt man stattdessen acidimetrisch, meist mit Perchlorsäure in Eisessig. Wo das basische Zentrum sitzt, zeigt die Einheit zu basischen Zentren.
Die Aussage gilt für die freie Base. Ein Hydrochlorid wie Promethazinhydrochlorid trägt ein protoniertes Amin, das als Kationsäure mit Lauge reagiert und so indirekt doch Base verbraucht, wie bei den Kationsäuren beschrieben.
Die Prüfung bleibt damit dieselbe wie im ersten Abschnitt. Findet sich nach dem Streichen von Alkohol-OH, Amid-NH, Amin-NH und tertiären Stickstoffen kein Proton mehr, ist \(z = 0\). Stoffe mit sauren und basischen Gruppen zugleich behandelt die Einheit zu amphoteren Analyten.
Quiz
Aussage 1
Im Phenytoin ist nur das NH zwischen den beiden Carbonylgruppen mit TBAH titrierbar.
Das Imid-NH ist durch zwei Carbonylgruppen acidifiziert. Das andere NH hat nur eine Carbonylgruppe als Nachbarn und bleibt unberührt.
Aussage 2
Die aromatische Aminogruppe des Sulfamethoxazols wird in DMF mit TBAH als zweites Proton erfasst.
Ein Aryl-\(\ce{NH2}\) ist basisch und praktisch nicht acide. Titrierbar ist nur das Sulfonamid-NH, z = 1.
Aussage 3
Phenazon ist wie Phenylbutazon an C4 CH-acide und daher mit TBAH titrierbar.
Phenazon hat nur eine Carbonylgruppe, sein C4-H ist nicht stabilisiert. CH-acide ist nur Phenylbutazon mit C4-H zwischen zwei Carbonylgruppen.
Aussage 4
Paracetamol verbraucht bei der Titration mit TBAH ein Äquivalent, weil nur die phenolische OH-Gruppe erfasst wird.
Das phenolische OH (pKa etwa 9,5) ist mit TBAH titrierbar, das Acetamid-NH ist zu schwach sauer. Also z = 1.
Aussage 5
Amitriptylin lässt sich als freie Base nicht direkt mit TBAH titrieren, weil sein tertiärer Stickstoff kein abspaltbares H trägt.
Amitriptylin enthält nur eine tertiäre Dimethylaminogruppe und keine acide Gruppe, deshalb ist z = 0.
Aussage 6
Hydrochlorothiazid verbraucht mit TBAH drei Äquivalente, da es drei NH-Gruppen besitzt.
Nur die beiden Sulfonamidgruppen sind acide, das primäre \(\ce{-SO2NH2}\) liefert dabei nur ein H. Das anilinartige Ring-NH zählt nicht, also z = 2.
Aussage 7
Mit TBAH in Pyridin oder DMF lassen sich noch Säuren bis zu einem pKa von etwa 10 bis 11 titrieren.
Protophile Lösungsmittel verstärken die Acidität schwacher Säuren. Die Grenze verschiebt sich von etwa 7 bis 8 in Wasser auf etwa 10 bis 11.
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