Kationsäuren: Aminhydrochloride in Ethanol und DMF
Hydrochloride organischer Basen werden als Kationsäuren in Ethanol, 2-Propanol oder DMF mit NaOH oder TBAH potentiometrisch titriert und über ihre Potentialsprünge ausgewertet.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Kationsäure-Titration bestimmt Salze organischer Basen alkalimetrisch: Das protonierte Stickstoffatom wird als Säure mit Hydroxid neutralisiert, das Gegenion bleibt unbeteiligt.
- Aminhydrochloride wie Ephedrin-, Diphenhydramin- oder Papaverinhydrochlorid titriert man in Ethanol mit wässriger NaOH und potentiometrischer Indikation, in rein wässriger Lösung gegen Farbindikatoren gelingt es nicht.
- Geeignete Medien sind Ethanol 96 %, 2-Propanol und DMF mit NaOH, für sehr schwache Kationsäuren wie Metforminhydrochlorid TBAH in DMF; Hexamidindiisetionat verbraucht 2 Äquivalente.
- Nach Salzsäurezusatz entspricht der erste Sprung der freien Salzsäure, der Gehalt folgt aus \(V_2 - V_1\); Clopidogrelhydrogensulfat verbraucht bis zum zweiten Sprung 2 mol NaOH.
- Clonidinhydrochlorid ist am exocyclischen Stickstoff der Guanidinstruktur protoniert und verbraucht ein Äquivalent ethanolische NaOH pro Mol.
Dieses Kapitel ist für Supporter
Relaxed ins Stex ist ein kleines, unabhängiges Projekt. Mit einem Zugang unterstützt du uns und schaltest das ganze 1. Staatsexamen frei. ❤️
Bitte bestätige zuerst deine E-Mail-Adresse
Wir haben dir einen Link geschickt. Erst mit bestätigter E-Mail-Adresse kannst du einen Zugang freischalten und nutzen.
Worum es geht
Viele Arzneistoffe mit Aminogruppe kommen als Hydrochlorid in den Handel, etwa Ephedrin, Diphenhydramin oder Clonidin. Ihr protonierter Stickstoff ist eine schwache Säure, die man mit Lauge titrieren kann, allerdings nur unter passenden Bedingungen. Diese Kationsäure-Titration ist eine Standardmethode der Gehaltsbestimmung im Arzneibuch.
Aminhydrochloride in Ethanol
Das Hydrochlorid einer organischen Base ist ein Salz aus protoniertem Amin und Chlorid. Das Ammonium-Kation trägt ein Proton am Stickstoff und kann es an eine Base abgeben. Es ist also eine Kationsäure (zum Begriff und zum pH siehe schwache Säuren und Salzlösungen). Das Chlorid ist die Base der starken Salzsäure und bleibt unbeteiligt.
Alkalimetrische Bestimmung eines Salzes einer organischen Base: Das protonierte Stickstoffatom wird als Säure mit Hydroxid neutralisiert, dabei entsteht die freie Base. Ein Mol einfach protoniertes Kation verbraucht ein Mol Hydroxid.
\[\ce{R3NH+ + OH- -> R3N + H2O}\]
Die Abbildung zeigt das an Diphenhydramin- und Ephedrinhydrochlorid. Titriert wird jeweils nur das Proton am Stickstoff.
Warum nicht in Wasser
Aliphatische Ammoniumionen haben meist pKs-Werte um 9 bis 10. Ephedrinhydrochlorid ist daher nur eine schwache Kationsäure. In Wasser fällt der pH-Sprung am Äquivalenzpunkt zu flach aus. Viele freigesetzte Basen sind zudem lipophil und fallen in Wasser aus. Mit NaOH gegen Phenolphthalein, Methylrot oder Methylorange gelingt die Bestimmung in rein wässriger Lösung deshalb nicht. Methylrot und Methylorange schlagen außerdem im Sauren um, also weit vor dem Äquivalenzpunkt.
Was Ethanol leistet
Man löst die Probe in Ethanol und titriert mit wässriger NaOH-Maßlösung. Das Lösungsmittel verbessert die Titration auf drei Wegen:
- Die freie Base bleibt gelöst.
- Ethanol dissoziiert schwächer als Wasser, die nutzbare pH-Skala wird breiter.
- Der pKs einer Kationsäure ändert sich im Ethanol kaum, denn bei \(\ce{BH+ -> B + H+}\) entstehen keine neuen Ladungen. Relativ zum Lösungsmittel erscheint sie dadurch stärker, und der Sprung wird größer.
Das Ethanol muss nicht wasserfrei sein. Ethanol 96 % genügt, zumal die Maßlösung selbst Wasser einbringt. Den Endpunkt zeigt man potentiometrisch mit einer Glaselektrode an (Prinzip der potentiometrischen Titration). Farbindikatoren sind bei so kleinen Sprüngen unsicher.
So bestimmt man die Hydrochloride von Ephedrin, Diphenhydramin, Papaverin, Maprotilin, Trihexyphenidyl und Bromhexin. Das gilt für Salze primärer aliphatischer wie tertiärer Amine und ebenso für Hydrobromide. Auch Chinidinsulfat wird in Ethanol mit NaOH-Maßlösung potentiometrisch erfasst, titriert wird der protonierte Chinuclidin-Stickstoff.
Das Codeinium-Kation und das am Chinuclidin-N protonierte Chinin-Kation sind Säuren und werden mit Lauge titriert. Als Base lässt sich das Codeinium-Kation nicht titrieren, denn sein einziger basischer Stickstoff ist bereits protoniert.
An der Strukturformel entscheiden
Ob und wie ein Salz titrierbar ist, liest du an der Struktur ab. Die Basenstärke verschiedener Stickstoffgruppen behandelt Struktur und Titrierbarkeit.
- Salz erkennen: Zusatz wie Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat, in der Formel \(\ce{N+-H}\) mit Gegenion.
- Zentrum einordnen: Aliphatisches primäres, sekundäres oder tertiäres Amin bzw. Chinuclidin ergibt ein Ammoniumion mit pKs um 9 bis 10.
- Bedingungen ableiten: schwache Kationsäure, also Ethanol, NaOH-Maßlösung, potentiometrische Indikation.
- Äquivalente zählen: Jedes protonierte Zentrum verbraucht ein Äquivalent NaOH.
Examensklassiker: Hydrochloride organischer Basen wie Ephedrin, Diphenhydramin oder Papaverin titriert man in Ethanol mit wässriger NaOH potentiometrisch. Achte darauf, dass die rein wässrige Titration gegen Phenolphthalein, Methylrot oder Methylorange dafür nicht taugt.
Lösungsmittel und Maßlösungen
Ethanol ist nicht das einzige geeignete Medium. Schwache Kationsäuren lassen sich ebenso in 2-Propanol oder N,N-Dimethylformamid (DMF) mit NaOH-Maßlösung titrieren. Für sehr schwache Kationsäuren wählt man DMF mit Tetrabutylammoniumhydroxid (TBAH). DMF ist aprotisch und schwächt die Basizität des Hydroxids nicht ab. TBAH bleibt im organischen Medium gelöst. Die Maßlösung selbst behandelt Titration mit TBAH. Die passende Kombination aus Lösungsmittel und Maßlösung gehört zum Pflichtprogramm im Examen.
| Lösungsmittel | Maßlösung | Beispiele |
|---|---|---|
| Ethanol 96 % | wässrige oder ethanolische NaOH | Clonidin-, Valin-, Lysin-, Maprotilin-, Trihexyphenidylhydrochlorid |
| 2-Propanol | NaOH | schwache Kationsäuren allgemein |
| DMF | NaOH oder TBAH | Maprotilin-, Trihexyphenidylhydrochlorid, Salze primärer und tertiärer Amine |
| DMF, wasserfrei | TBAH | Metforminhydrochlorid, Hexamidindiisetionat, Methamphetaminhydrochlorid |
In allen Fällen indiziert man potentiometrisch. Valin- und Lysinhydrochlorid titriert man mit ethanolischer NaOH in Ethanol. Aminosäuren tragen neben der Ammoniumgruppe weitere saure Gruppen, mehr dazu bei amphoteren Analyten.
Starke Basen und mehrwertige Kationsäuren
Je stärker die Base, desto schwächer ist ihre Kationsäure. Metformin ist ein Biguanid und eine sehr starke Base. Sein Hydrochlorid ist entsprechend eine sehr schwache Kationsäure. Mit TBAH in DMF lässt es sich trotzdem als Kationsäure titrieren.
Hexamidindiisetionat enthält zwei Amidinium-Gruppen. Beide sind protoniert, Gegenionen sind zwei Isetionat-Anionen einer starken Sulfonsäure. Bei der Titration mit TBAH in DMF verbraucht ein Mol daher 2 Äquivalente Maßlösung.
Die Regel ist einfach: Man zählt die protonierten basischen Zentren. Die Anionen starker Säuren wie Chlorid oder Isetionat zählen nicht mit.
Zwei Potentialsprünge
Oft setzt man vor der Titration etwas verdünnte Salzsäure zu, so etwa bei Ephedrin- oder Diphenhydraminhydrochlorid. Die Kurve zeigt dann zwei Sprünge. Der erste Sprung entspricht der gesamten freien Salzsäure, also der zugesetzten und einer eventuell schon vorhandenen. Danach wird die Kationsäure neutralisiert, bis der zweite Sprung folgt.
Der Zusatz setzt die Base nicht frei. Er sorgt für einen klar definierten Startpunkt. Ohne ihn beginnt die Kurve flach und unscharf, und freie Säure in der Probe würde mitgezählt.
Den Gehalt liefert der Verbrauch zwischen den beiden Wendepunkten: \(V_2 - V_1\). Er entspricht der Kationsäure, nicht der zugesetzten Salzsäure.
Ein Beispiel mit 0,1 mol/L NaOH: \(V_1 = 2{,}0\) mL, \(V_2 = 12{,}4\) mL. Die Differenz von 10,4 mL entspricht 1,04 mmol Ephedrinhydrochlorid (\(M = 201{,}7\) g/mol), also 209,8 mg. Allgemeine Gehaltsrechnungen stehen bei der Gehaltsberechnung.
Dasselbe Prinzip gilt für Phenytoin-Natrium. Überschüssige Schwefelsäure protoniert das Phenytoin-Anion zum freien Phenytoin. Der Gehalt ergibt sich aus dem Verbrauch zwischen erstem und zweitem Äquivalenzpunkt. Clopidogrelhydrogensulfat trägt zwei saure Protonen, das des Hydrogensulfats und das des protonierten tertiären Amins. Bis zum zweiten Sprung verbraucht 1 mol Substanz deshalb 2 mol NaOH.
Clonidin und Guanidine
Clonidin enthält eine Guanidin-Teilstruktur: Ein Kohlenstoffatom ist an drei Stickstoffatome gebunden, zwei davon liegen im Imidazolidinring. In der freien Base trägt das exocyclische Stickstoffatom die C=N-Doppelbindung. Dort wird Clonidin protoniert. Das entstehende Guanidinium-Ion ist resonanzstabilisiert, die positive Ladung verteilt sich auf alle drei Stickstoffatome.
Clonidinhydrochlorid titriert man in Ethanol 96 % mit ethanolischer NaOH potentiometrisch. Es gibt ein protoniertes Zentrum, daher verbraucht ein Mol ein Äquivalent Maßlösung:
\[\ce{ClonidinH+ + OH- -> Clonidin + H2O}\]
Protonierungsort und Stöchiometrie von Clonidinhydrochlorid werden im Examen gerne gefragt: exocyclischer Stickstoff, ein Äquivalent NaOH pro Mol. Als Base lässt sich das Salz außerdem nichtwässrig mit Perchlorsäure bestimmen, siehe Hydrohalogenide.
Guanidine als starke Basen
Die Resonanzstabilisierung macht Guanidin zu einer sehr starken Base mit pKs des Kations um 13. Die 2,6-Dichlorphenylgruppe zieht im Clonidin Elektronendichte ab. Deshalb ist Clonidin deutlich schwächer basisch, und sein Kation lässt sich als Säure titrieren. Einfache Guanidine und Amidine wie Guanethidin titriert man dagegen als starke Basen. Guanidin lässt sich in Wasser mit Salzsäure gegen Methylrot titrieren, organische Guanidinbasen auch gegen Methylorange. Weitere Basen dieser Art behandelt die Acidimetrie organischer Basen.
An der Strukturformel erkennst du die Guanidinstruktur am zentralen C mit drei N-Nachbarn. Zähle dann die protonierten Guanidinium-Einheiten, um die Äquivalente abzuleiten.
Quiz
Aussage 1
Bei der Titration von Hexamidindiisetionat mit TBAH in DMF verbraucht ein Mol Substanz zwei Äquivalente Maßlösung.
Hexamidin trägt zwei protonierte Amidinium-Gruppen, die Isetionat-Anionen werden nicht titriert.
Aussage 2
Für die alkalimetrische Titration eines Aminhydrochlorids in Ethanol muss das Ethanol strikt wasserfrei sein.
Ethanol 96 % genügt, die wässrige NaOH-Maßlösung bringt ohnehin Wasser ein.
Aussage 3
Wird Ephedrinhydrochlorid nach Zusatz von Salzsäure titriert, berechnet man den Gehalt aus dem Verbrauch bis zum ersten Potentialsprung.
Der erste Sprung entspricht der freien Salzsäure. Der Gehalt folgt aus dem Verbrauch zwischen erstem und zweitem Wendepunkt.
Aussage 4
Metforminhydrochlorid lässt sich mit Tetrabutylammoniumhydroxid in DMF als Kationsäure titrieren.
Metformin ist eine sehr starke Base, sein Kation eine sehr schwache Säure. TBAH in DMF ist dafür stark genug.
Aussage 5
Guanidin lässt sich in wässriger Lösung mit Salzsäure gegen Methylrot titrieren.
Guanidin ist durch die Resonanzstabilisierung seines Kations eine starke Base und in Wasser acidimetrisch erfassbar.
Aussage 6
Das Codeinium-Kation kann mit Natriumhydroxid-Maßlösung als Säure titriert werden.
Das protonierte tertiäre Amin ist eine Kationsäure und gibt sein Proton an Hydroxid ab.
Aussage 7
Im Clonidinhydrochlorid sitzt das Proton an einem Stickstoffatom des Imidazolidinrings.
Protoniert ist das exocyclische Stickstoffatom der Guanidinstruktur, die Ladung ist dann über alle drei N-Atome delokalisiert.
Aussage 8
Ephedrinhydrochlorid lässt sich in rein wässriger Lösung mit NaOH-Maßlösung gegen Phenolphthalein zuverlässig bestimmen.
Ephedrinium ist eine schwache Kationsäure, der Sprung in Wasser ist zu flach. Man titriert in Ethanol mit NaOH und potentiometrischer Indikation.
Fehler entdeckt oder eine Idee? Wir verbessern die Inhalte laufend. Melde es uns gerne über dieses Formular ❤️
Teile der Inhalte wurden mithilfe von KI-Systemen erstellt und werden fortlaufend redaktionell geprüft. Trotz Sorgfalt können Fehler enthalten sein. Wichtige Informationen bitte anhand offizieller Quellen prüfen. Relaxed ins Stex ist ein unabhängiges Angebot und steht in keiner Kooperation mit dem IMPP. Das Angebot ist weder vom IMPP autorisiert noch mit diesem verbunden.