Säure-Base-Verhalten von Arzneistoffen
Wie saure und basische Gruppen an der Strukturformel Löslichkeit, Salzbildung, Titrierbarkeit sowie Farbe und Fluoreszenz von Arzneistoffen bestimmen.
Das Wichtigste in Kürze
- Das Säure-Base-Verhalten eines Arzneistoffs folgt aus seinen sauren und basischen Gruppen und bestimmt Löslichkeit, Titrierbarkeit und pH-abhängige Spektren.
- Aus Procainhydrochlorid-Lösung fällt mit Natronlauge die Procainbase aus, Nicotinsäure löst sich in Alkalicarbonat, Sulfisomidin in Mineralsäuren.
- Barbiturate geben mit calciumchloridhaltiger Cobalt(II)-nitrat-Lösung und NaOH eine violettblaue Färbung; Essigsäure fällt aus Pentobarbital-Natrium unverändertes freies Pentobarbital.
- Basische Zentren titriert man mit Perchlorsäure, acide NH-Gruppen mit TBAH; Nitrazepam geht mit beiden, 5-Fluorouracil nur mit TBAH.
- Nitrofural wird alkalisch durch ein resonanzstabilisiertes Anion rotviolett, Chinin fluoresziert nur mit sauerstoffhaltigen Säuren, Chlorid löscht.
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Worum es geht
Saure und basische Gruppen bestimmen, worin sich ein Arzneistoff löst, womit man ihn titriert und wie sich sein Spektrum mit dem pH-Wert ändert. Wer diese Gruppen an der Strukturformel erkennt, kann viele analytische Eigenschaften direkt ableiten, von Procain bis Nitrazepam.
Salzbildung und Löslichkeit
Eine Säure löst sich in Lauge, eine Base in Säure. In beiden Fällen entsteht ein gut wasserlösliches Salz.
Nicotinsäure trägt eine Carboxygruppe und löst sich deshalb schon in verdünnter Alkalicarbonat-Lösung. Sulfisomidin besitzt eine aromatische Aminogruppe und löst sich in Mineralsäuren unter Salzbildung. Zugleich trägt es eine saure Sulfonamid-NH-Gruppe. Über sie sind Sulfonamide in wasserfreiem Milieu als schwache Säuren titrierbar. Nicotinamid ist dagegen eine schwache Base, denn die Säuregruppe ist zum Amid verschlossen und übrig bleibt der Pyridin-Stickstoff.
Umgekehrt lässt sich eine Base aus ihrem Salz freisetzen. Gibt man Natronlauge zu einer wässrigen Lösung von Procainhydrochlorid, entzieht das Hydroxid-Ion dem protonierten tertiären Amin das Proton. Die schlecht wasserlösliche Procainbase fällt als Trübung oder Niederschlag aus:
\[\ce{R3NH+ + OH- -> R3N v + H2O}\]
Procain hat ein tertiäres und ein primäres aromatisches Amin sowie einen neutralen Ester. Eine acide Gruppe fehlt, Procain ist also nicht als schwache Säure titrierbar. Das Hydrochlorid liefert ein acides Proton je Molekül und lässt sich 1:1 als Kationsäure mit Lauge erfassen.
Barbiturate
Barbiturate sind 5,5-disubstituierte Barbitursäuren. Ihre Imid-NH-Gruppen machen sie zu schwachen Säuren mit einem pKa um 7 bis 8. Phenobarbital erkennt man als 5-Ethyl-5-phenylbarbitursäure, Pentobarbital trägt an C5 eine Ethyl- und eine 1-Methylbutylgruppe.
Als Identitätsreaktion auf Barbiturate dient die Cobalt-Reaktion. Mit calciumchloridhaltiger Cobalt(II)-nitrat-Lösung und verdünnter Natronlauge entsteht eine violettblaue Färbung. Davon zu unterscheiden ist das Zwikker-Reagenz aus Cobalt(II)-acetat und Piperidin.
Barbiturate liegen oft als lösliche Natriumsalze vor. Säuert man eine Lösung von Pentobarbital-Natrium mit Essigsäure an, fällt freies Pentobarbital aus. Essigsäure ist mit pKa 4,8 stärker sauer und protoniert das Anion schlicht zurück. Der Ring bleibt geschlossen, die C5-Substituenten bleiben gleich, und acetyliert wird nichts. Die gesuchte freie Säure hat also dasselbe Gerüst, nur H statt Na.
Titrierbarkeit
Ob ein Stoff in wasserfreiem Milieu mit Perchlorsäure oder mit Tetrabutylammoniumhydroxid (TBAH) titriert wird, zeigen seine funktionellen Gruppen. Ein basisches Zentrum verlangt Perchlorsäure, eine acide NH-Gruppe TBAH. Die Methoden selbst erklären Perchlorsäuretitration und TBAH-Titration.
| Arzneistoff | Basisches Zentrum | Acides Zentrum | Maßlösung |
|---|---|---|---|
| Bisacodyl | Pyridin-N | keines | Perchlorsäure |
| 5-Fluorouracil | keines nutzbar | zwei Imid-NH | TBAH |
| Nitrazepam | Imin-N | Lactam-NH | Perchlorsäure und TBAH |
Bisacodyl löst sich wegen des Pyridin-Stickstoffs in verdünnten Mineralsäuren besser als in Laugen. Sein Gerüst entspricht der farblosen Leukoform eines Triarylmethanfarbstoffs. Das zentrale C-Atom trägt zwei gleiche Acetoxyphenylreste, ein Chiralitätszentrum fehlt daher. Erhitzt man Bisacodyl mit Ethanol und konzentrierter Schwefelsäure, entsteht aus den Acetylestern Essigsäureethylester, erkennbar am Geruch.
5-Fluorouracil ist als schwache Säure mit TBAH titrierbar, als Base mit Salzsäure dagegen nicht. Seine C5=C6-Doppelbindung addiert Brom und entfärbt Bromwasser. Ein ausgedehnter Chromophor fehlt. Deshalb hat es in Acetatpuffer pH 4,7 kein Maximum bei 550 nm.
Nitrazepam vereint beide Funktionen. In Lauge entsteht das Lactam-Anion, dessen UV-Maximum gegenüber neutraler Lösung bathochrom verschoben ist. Imin und Lactam sind hydrolysierbar. Die Nitrogruppe lässt sich zum aromatischen Amin reduzieren (siehe Freisetzung aromatischer Amine).
Ionisation, Farbe und Fluoreszenz
Wird eine Gruppe deprotoniert, die mit einem Chromophor konjugiert ist, ändert sich das Spektrum. Bei Nitrazepam bleibt die Verschiebung im UV, bei Nitrofural wird sie sichtbar. Allgemeines dazu steht unter pH-Einfluss auf UV-Spektren.
Nitrofural ist ein gelbes Semicarbazon. Bei der Identitätsprüfung in alkalischer DMF-Lösung wird das Semicarbazon-NH deprotoniert. Die negative Ladung verteilt sich über Semicarbazon, Furanring und Nitrogruppe. Dieses resonanzstabilisierte Anion absorbiert längerwellig: Das Maximum wandert aus dem nahen UV in den sichtbaren Bereich, die Lösung wird rotviolett.
Die Grenzformeln sind keine verschiedenen Teilchen, die sich ineinander umwandeln, und stehen nicht im Gleichgewicht. Es gibt nur ein Anion, dessen echte Elektronenverteilung zwischen den Formeln liegt.
Auch die Fluoreszenz kann vom Ionenmilieu abhängen. Chinin fluoresziert nur in Gegenwart sauerstoffhaltiger anorganischer Säuren wie Schwefelsäure. Salzsäure löscht die Fluoreszenz, weil das Anion entscheidet. Ursache ist das Chlorid als Löscher, anders als eine pH-Änderung oder eine Eigenabsorption des Chlorids. Chinin bleibt dabei chemisch unverändert und wird nicht zu 6-Methoxychinolin gespalten.
Quiz
Aussage 1
Beim Ansäuern von Pentobarbital-Natrium mit Essigsäure wird der Barbituratring geöffnet.
Essigsäure protoniert nur das Anion zurück. Es fällt freies Pentobarbital mit intaktem Ring und unveränderten C5-Substituenten aus.
Aussage 2
Die mesomeren Grenzformeln des Nitrofural-Anions stehen in einem schnellen chemischen Gleichgewicht.
Grenzformeln beschreiben ein einziges Teilchen und wandeln sich nicht ineinander um, sie stehen daher nicht im Gleichgewicht.
Aussage 3
Nitrazepam kann in wasserfreiem Milieu sowohl mit Perchlorsäure als auch mit Tetrabutylammoniumhydroxid titriert werden.
Der Imin-Stickstoff ist basisch, das Lactam-NH acide.
Aussage 4
5-Fluorouracil lässt sich als schwache Base mit Salzsäure-Maßlösung quantitativ bestimmen.
5-Fluorouracil trägt saure Imid-NH-Gruppen und wird als schwache Säure mit TBAH titriert.
Aussage 5
Die Fluoreszenz von Chinin hängt von der Art des Anions ab und wird durch Chlorid gelöscht.
Chinin fluoresziert nur mit sauerstoffhaltigen Säuren wie Schwefelsäure, Chlorid wirkt als Löscher.
Aussage 6
Versetzt man eine wässrige Procainhydrochlorid-Lösung mit Natronlauge, trübt sie sich durch ausfallende Procainbase.
Das Hydroxid-Ion deprotoniert das Ammonium-Ion, die schlecht wasserlösliche Base fällt aus.
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