Phenole, NH- und CH-acide Arzneistoffe in Wasser
Welche schwach sauren OH-, NH- und CH-Gruppen von Arzneistoffen sich in Wasser oder Ethanol mit Natronlauge titrieren lassen und warum.
Das Wichtigste in Kürze
- Schwach acide OH-, NH- und CH-Gruppen sind mit NaOH in Wasser oder Ethanol titrierbar, wenn elektronenziehende Nachbargruppen die Ladung des Anions stabilisieren.
- Phenol (pKa etwa 10) ist in Wasser mit NaOH weder gegen Methylorange noch gegen Phenolphthalein titrierbar.
- Vanillin ist durch den −M-Effekt der para-Formylgruppe eine phenyloge Ameisensäure, reagiert 1:1 mit NaOH, und 1 mL NaOH (0,1 mol/L) entspricht 15,21 mg.
- Bei Glibenclamid und Glipizid wird in Ethanol nur das NH zwischen Sulfonyl- und Carbonylgruppe erfasst (1:1).
- Phenylbutazon ist CH-acide an C-4, Omeprazol NH-acide, Ciclopirox über die N-Hydroxypyridinon-Gruppe acide, die auch \(\ce{Fe^3+}\) bindet.
- Fluorouracil und Theophyllin sind in Wasser nicht direkt alkalimetrisch titrierbar.
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Worum es geht
Viele Arzneistoffe tragen keine Carboxygruppe und sind trotzdem sauer genug für eine alkalimetrische Gehaltsbestimmung. Entscheidend ist, ob Nachbargruppen die negative Ladung des Anions übernehmen können. Wer das an der Strukturformel erkennt, kann für Vanillin, Glibenclamid oder Phenylbutazon die erfasste Gruppe und den Verbrauch angeben.
Phenole
Phenol ist mit einem pKa von etwa 10 eine sehr schwache Säure. Sein Phenolat ist in Wasser eine recht starke Base, deshalb fehlt in der Titrationskurve ein verwertbarer pH-Sprung. Mit NaOH-Maßlösung gelingt die Titration in Wasser daher gegen keinen üblichen Indikator. Methylorange schlägt schon im Sauren um, und auch Phenolphthalein liefert keinen scharfen Endpunkt. Das Kriterium dahinter findest du unter Titrierbarkeit aus der Struktur.
Vanillin: die phenyloge Ameisensäure
Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd) ist deutlich stärker sauer als Phenol. Sein pKa liegt bei etwa 7,4, also rund drei Einheiten tiefer. Grund ist der −M-Effekt der para-ständigen Formylgruppe. Nach der Deprotonierung wandert die negative Ladung über den Ring bis auf den Formylsauerstoff. Das Anion ist dadurch stark mesomeriestabilisiert.
Man kann sich das Molekül wie Ameisensäure vorstellen, bei der zwischen OH und C=O ein para-Phenylenring eingeschoben ist. Daher der Name phenyloge Ameisensäure. Wie beim Formiat verteilt sich die Ladung auf zwei Sauerstoffatome, nur über den Ring hinweg.
Vanillin ist so in wässriger Lösung mit NaOH-Maßlösung titrierbar. Es reagiert im Stoffmengenverhältnis 1:1:
\[\ce{C8H8O3 + NaOH -> C8H7O3Na + H2O}\]
Mit \(M = 152{,}15\) g/mol entspricht 1 mL NaOH-Maßlösung (0,1 mol/L) 15,21 mg Vanillin. Die Begründung über den −M-Effekt der para-Formylgruppe wird im Examen gerne gefragt. Achte darauf, dass die Methoxygruppe dabei keine Rolle spielt.
Die ortho-Methoxygruppe wirkt +M und −I, sie steigert die Acidität also nicht. Eine H-Brücke zwischen OH und Formylgruppe ist wegen der para-Stellung unmöglich, und eine H-Brücke zur Methoxygruppe würde eher die undissoziierte Säure stabilisieren.
Nach demselben Prinzip machen Nitro- und Halogensubstituenten Phenole saurer. 3-Chlor-4-nitrophenol ist deshalb eine Säure. Es wird alkalimetrisch bestimmt und nicht acidimetrisch.
Sulfonylharnstoffe
Die Antidiabetika Glibenclamid und Glipizid tragen die Gruppierung \(\ce{Ar-SO2-NH-CO-NH-}\)Cyclohexyl. Dazu kommt jeweils ein Carbonsäureamid: bei Glibenclamid ein Benzamid, bei Glipizid ein Pyrazincarboxamid. Drei NH-Gruppen stehen also zur Wahl, doch nur eine ist sauer genug.
Das NH zwischen Sulfonyl- und Carbonylgruppe hat zwei elektronenziehende Nachbarn. Beide nehmen die negative Ladung des Anions auf. Der pKa liegt dadurch um 5 bis 6, ähnlich wie bei einer schwachen Carbonsäure. Weil beide Stoffe in Wasser kaum löslich sind, titriert man in Ethanol mit NaOH. Erfasst wird nur dieses Proton, das Verhältnis ist 1:1.
Das Harnstoff-NH am Cyclohexylrest hat nur die Carbonylgruppe als Akzeptor. Auf der anderen Seite schiebt der Alkylrest sogar Elektronen nach. Auch das Amid-NH hängt nur an einer Carbonylgruppe und bleibt selbst gegen Phenolphthalein unberührt. Die aromatischen H-Atome am Pyrazinring von Glipizid sind ebenfalls nicht acide.
Ein Akzeptor am NH reicht nicht, zwei machen es titrierbar: Sulfonylharnstoff-NH ja, Amid-NH und Alkyl-Harnstoff-NH nein.
Weitere acide Arzneistoffe
Dasselbe Denkmuster trägt bei vielen weiteren Arzneistoffen. Das saure Proton kann an Stickstoff, an einer N-OH-Gruppe oder sogar an Kohlenstoff sitzen. Die Tabelle fasst vier Beispiele zusammen.
| Stoff | acide Gruppe | Bestimmung | Verbrauch |
|---|---|---|---|
| Omeprazol | Benzimidazol-NH | NaOH-Maßlösung | 1:1 |
| Ciclopirox | N-Hydroxy-2-pyridinon (N-OH) | wässrige NaOH-Maßlösung | 1 Äquivalent |
| Probenecid | Carboxygruppe | NaOH in Ethanol, potentiometrisch | 1 Äquivalent |
| Phenylbutazon | C-4-H zwischen zwei C=O | NaOH-Maßlösung | 1:1 |
Omeprazol ist eine einprotonige NH-Säure. Umgekehrt lässt sich Omeprazol-Natrium acidimetrisch bestimmen: Salzsäure protoniert das Benzimidazolid-Anion im Verhältnis 1:1.
Bei Ciclopirox ist die N-Hydroxy-2-pyridinon-Gruppe die saure Funktion. Ihr Anion verteilt die Ladung auf zwei Sauerstoffatome. Dieselbe Gruppe bildet mit \(\ce{Fe^3+}\) einen farbigen Chelatkomplex. Nach DC-Trennung detektiert man Ciclopirox daher durch Besprühen mit ethanolischer \(\ce{FeCl3}\)-Lösung, nicht über eine Fluoreszenz. Probenecid wird über seine Carboxygruppe erfasst. Quantitativ geht es auch UV-spektrometrisch in Ethanol bei 240 nm.
Phenylbutazon: eine CH-Säure
Im Pyrazolidindion-Ring von Phenylbutazon sitzt C-4 zwischen zwei Carbonylgruppen. Nach Abgabe des Protons verteilt sich die Ladung als Enolat auf beide Carbonylsauerstoffe. So wird eine C–H-Bindung sauer genug für die Alkalimetrie.
Die \(\ce{CH2}\)- und \(\ce{CH3}\)-Gruppen der Butylkette haben keinen Akzeptor in der Nähe und sind nicht acide. Auch die Phenylringe am Stickstoff werden nicht titriert. Aromatisch gebundene H-Atome werden grundsätzlich nicht erfasst, weil ihr Anion keine Mesomeriestabilisierung erfährt.
Das Erkennen der aciden Position ist besonders prüfungsrelevant. Bei Phenylbutazon ist es das C-4-H zwischen beiden Ringcarbonylen, Butylkette und Phenylringe tragen dagegen keine aciden H.
Nicht direkt titrierbare Stoffe
Manche Stoffe tragen zwar NH-Gruppen, sind in Wasser aber zu schwach sauer. Fluorouracil gibt gegen Phenolphthalein keinen brauchbaren Endpunkt, man titriert es nichtwässrig mit TBAH. Theophyllin wird nicht direkt titriert, sondern über die Argentoalkalimetrie. Isoniazid ist ein basisches Hydrazid ohne ausreichend saures Proton. Menadion ist ein Naphthochinon ganz ohne acides H. Auch Ritonavir fehlt eine genügend saure Gruppe, sodass eine direkte NaOH-Titration ausscheidet.
Vorgehen an der Strukturformel
- Kandidaten suchen: alle H an O und N sowie C–H-Gruppen, die direkt neben Carbonyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppen stehen.
- Akzeptoren zählen: Ein NH oder CH zwischen zwei Akzeptoren ist acide, eines neben nur einem Akzeptor meist nicht.
- Ladung verfolgen: Prüfen, ob das Anion seine Ladung auf Sauerstoff verteilen kann, etwa als Enolat oder über einen para-Substituenten mit −M-Effekt.
- Aussortieren: Aromatische C–H, Alkyl-C–H und einfache Amid-NH streichen.
- Verfahren wählen: Stärkere Säuren in Wasser oder Ethanol mit NaOH, sehr schwache nichtwässrig oder argentoalkalimetrisch.
Quiz
Aussage 1
Die gegenüber Phenol erhöhte Acidität von Vanillin geht auf den −M-Effekt der para-ständigen Formylgruppe zurück.
Die Formylgruppe übernimmt die negative Ladung des Phenolats über den Ring bis auf ihren Sauerstoff.
Aussage 2
Bei der Titration von Vanillin mit NaOH (0,1 mol/L) entspricht 1 mL Maßlösung 15,21 mg Vanillin.
Vanillin reagiert 1:1, und 0,1 mmol mal 152,15 g/mol ergibt 15,21 mg.
Aussage 3
Bei der Titration von Glibenclamid in Ethanol mit NaOH werden das Sulfonylharnstoff-NH und das Harnstoff-NH am Cyclohexylrest erfasst.
Nur das NH zwischen Sulfonyl- und Carbonylgruppe ist acide genug. Das Cyclohexyl-NH hat nur einen Akzeptor, der Verbrauch ist 1:1.
Aussage 4
Phenylbutazon wird alkalimetrisch über das H-Atom an C-4 zwischen den beiden Carbonylgruppen des Pyrazolidindion-Rings erfasst.
Das C-4-Anion ist als Enolat über beide Carbonylsauerstoffe stabilisiert. Butylkette und Phenylringe sind nicht acide.
Aussage 5
Omeprazol-Natrium lässt sich mit Salzsäure im Stoffmengenverhältnis 1:1 bestimmen.
Salzsäure protoniert das Benzimidazolid-Anion zurück zum NH-aciden Omeprazol, ein Proton je Molekül.
Aussage 6
Phenol lässt sich in wässriger Lösung mit NaOH-Maßlösung gegen Phenolphthalein titrieren.
Mit einem pKa von etwa 10 ist Phenol zu schwach sauer. Es gibt keinen verwertbaren pH-Sprung, weder gegen Phenolphthalein noch gegen Methylorange.
Aussage 7
Theophyllin wird direkt in wässriger Lösung mit NaOH gegen Phenolphthalein titriert.
Theophyllin ist dafür zu schwach sauer. Man bestimmt es argentoalkalimetrisch.
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