Nitritometrisch bestimmbare Arzneistoffe und Methodenwahl
Welche Arzneistoffe sich mit Natriumnitrit titrieren lassen und wie man aus den funktionellen Gruppen einer Strukturformel das passende maßanalytische Verfahren ableitet.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Nitritometrie bestimmt Arzneistoffe mit primärer aromatischer Aminogruppe oder Hydrazidgruppe durch Titration mit \(\ce{NaNO2}\)-Maßlösung in saurer Lösung.
- Nitritometrisch bestimmbar sind Benzocain, Procain, Sulfanilamid, Sulfadimidin, Ambroxol, Bromhexin, p-Aminosalicylsäure und Isoniazid; Isoniazid reagiert als Hydrazid zum Säureazid.
- Acetazolamid (Amid), Probenecid (dialkyliertes Sulfonamid) und Saccharin-Natrium (N-Acylsulfonamid) sind nicht nitritometrisch bestimmbar.
- Benzocain lässt sich selektiv neben Methyl-4-hydroxybenzoat nitritometrisch bestimmen, weil die phenolische OH-Gruppe nicht mit Nitrit reagiert.
- Sulfanilamid bietet drei Angriffspunkte: Diazotierung am \(\ce{Ar-NH2}\), Alkalimetrie am Sulfonamid und Bromierung an beiden ortho-Positionen zum Dibromprodukt.
- Ambroxol ist trotz zweier substituierter Ringatome achiral; sein stärkstes Basizitätszentrum ist das sekundäre aliphatische Amin.
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Worum es geht
Die Nitritometrie ist eine Standardmethode des Arzneibuchs für Arzneistoffe mit primärer aromatischer Aminogruppe, etwa Benzocain oder die Sulfonamide. Wer diese Gruppe an einer Struktur sicher erkennt, kann auch die übrigen titrierbaren Gruppen zuordnen und so eine Gehaltsbestimmung begründet auswählen.
Nitritometrisch bestimmbare Arzneistoffe
Die Nitritometrie erfasst Stoffe, die stöchiometrisch mit salpetriger Säure reagieren. Prinzip und biamperometrische Endpunktanzeige erklärt die Seite Diazotierung und Endpunktanzeige. Entscheidend ist fast immer eine primäre aromatische Aminogruppe (\(\ce{Ar-NH2}\)). Sie wird in salzsaurer Lösung mit \(\ce{NaNO2}\)-Maßlösung zum Diazoniumsalz umgesetzt:
\[\ce{Ar-NH2 + NO2- + 2H+ -> Ar-N2+ + 2H2O}\]
Die zweite reaktive Gruppe ist das Hydrazid. Isoniazid (Isonicotinsäurehydrazid) reagiert im Sauren ebenfalls im Verhältnis 1:1, es entsteht ein Säureazid:
\[\ce{R-CO-NH-NH2 + HNO2 -> R-CO-N3 + 2H2O}\]
| Arzneistoff | Klasse | reagierende Gruppe |
|---|---|---|
| Benzocain, Procainhydrochlorid | Lokalanästhetika | \(\ce{Ar-NH2}\) |
| Sulfanilamid, Sulfadimidin | Sulfonamide | \(\ce{Ar-NH2}\) |
| Ambroxol-, Bromhexinhydrochlorid | Expektoranzien | \(\ce{Ar-NH2}\) |
| p-Aminosalicylsäure | Tuberkulostatikum | \(\ce{Ar-NH2}\) |
| Isoniazid | Tuberkulostatikum | Hydrazid |
Die Methode ist selektiv. Benzocain (4-Aminobenzoesäureethylester) lässt sich deshalb neben Methyl-4-hydroxybenzoat oder 4-Hydroxybenzoesäureethylester bestimmen. Die phenolische OH-Gruppe der Parabene reagiert nicht mit Nitrit. Bei der Bromometrie nach Koppeschaar würden dagegen beide aktivierten Aromaten Brom verbrauchen. Das Arzneibuch bestimmt Benzocain per Diazotitration. Für Bromhexinhydrochlorid eignet sich eine konduktometrische Titration mit Ammoniumeisen(III)-sulfat-Maßlösung nicht.
Nicht jeder Stickstoff zählt. Acetazolamid trägt ein acetyliertes Amin, also ein Amid, und lässt sich nicht direkt titrieren. Probenecid besitzt nur ein N,N-dipropyliertes Sulfonamid. Saccharin-Natrium ist ein N-Acylsulfonamid. Allen drei fehlt das freie \(\ce{NH2}\) am aromatischen Kohlenstoff.
Die Liste aus Benzocain, Procain, Sulfanilamid, Sulfadimidin, Ambroxol, Bromhexin, p-Aminosalicylsäure und Isoniazid gehört zum Pflichtprogramm. Prüfe an jeder Struktur, ob ein \(\ce{NH2}\) direkt am Ring sitzt oder ein Hydrazid vorliegt. Amid- und Sulfonamid-Stickstoffe reagieren nicht.
Methodenwahl aus der Strukturformel
Für die Methodenwahl suchst du die Strukturformel nach titrierbaren Gruppen ab. Jeder Gruppe ordnest du ein Verfahren und ein Reaktionsprodukt zu. Diese Zuordnung wird im Examen gerne gefragt, und dabei musst du auch das Produkt sicher benennen können.
| Gruppe | Verfahren | Produkt |
|---|---|---|
| \(\ce{Ar-NH2}\) | Nitritometrie | Diazoniumsalz |
| Hydrazid | Nitritometrie | Säureazid |
| aktivierter Aromat mit freien o/p-Positionen | Bromometrie | Bromaromat |
| acides Sulfonamid-NH | Alkalimetrie, oft nichtwässrig | Anion |
| basisches aliphatisches Amin | Perchlorsäure in Eisessig | Ammoniumsalz |
Sulfanilamid bietet drei Angriffspunkte. Die Aminogruppe wird diazotiert. Die Sulfonamidgruppe ist schwach acide und wird als Anion erfasst. Der durch \(\ce{NH2}\) aktivierte Ring wird an beiden freien ortho-Positionen zum Dibromprodukt bromiert.
Sulfadimidin zeigt dieselben drei Gruppen. Sein Sulfonamid-NH ist durch den elektronenziehenden Pyrimidinring deutlich acider und daher gut alkalimetrisch titrierbar.
Ambroxol besitzt ein \(\ce{Ar-NH2}\) für die Nitritometrie. Das stärkste Basizitätszentrum ist jedoch das sekundäre aliphatische Amin. Die aromatische Aminogruppe ist durch Ring und Bromatome nur schwach basisch. Die alkoholische OH-Gruppe ist nicht titrierbar.
Der trans-1,4-disubstituierte Cyclohexanring besitzt eine Spiegelebene durch C-1 und C-4. Ambroxol ist daher achiral und optisch inaktiv, cis und trans sind Diastereomere.
Quiz
Aussage 1
Probenecid kann wegen seiner Sulfonamidgruppe nitritometrisch titriert werden.
Probenecid trägt nur ein N,N-dipropyliertes Sulfonamid und kein freies \(\ce{Ar-NH2}\); es ist nicht nitritometrisch bestimmbar.
Aussage 2
Bei der bromometrischen Bestimmung von Sulfanilamid entsteht ein Dibromprodukt, weil beide freien ortho-Positionen zur Aminogruppe bromiert werden.
Die Aminogruppe aktiviert den Ring; die para-Position ist durch die Sulfonamidgruppe besetzt, daher werden die beiden ortho-Positionen bromiert.
Aussage 3
Benzocain lässt sich in Gegenwart von Methyl-4-hydroxybenzoat selektiv durch Titration mit Natriumnitrit bestimmen.
Nur die primäre aromatische Aminogruppe des Benzocains wird diazotiert; das Paraben mit seiner phenolischen OH-Gruppe reagiert nicht mit Nitrit.
Aussage 4
Isoniazid reagiert bei der nitritometrischen Titration zu einem Diazoniumsalz.
Isoniazid hat kein \(\ce{Ar-NH2}\), sondern eine Hydrazidgruppe; mit salpetriger Säure entsteht ein Säureazid.
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