Pharmazeutische Anwendungen der NIR-Spektroskopie
Wofür die NIR-Spektroskopie in der Pharmazie eingesetzt wird: Identitätsprüfung, Unterscheidung polymorpher Formen, Gehalts- und Feuchtebestimmung im laufenden Prozess, und wofür nicht.
Das Wichtigste in Kürze
- Die NIR-Spektroskopie wird in der Pharmazie vor allem eingesetzt, um bekannte Stoffe schnell und zerstörungsfrei zu identifizieren und zu quantifizieren.
- Überwiegend dient sie der Identitätsprüfung fester und halbfester Arznei- und Hilfsstoffe durch Vergleich mit einer Spektrenbibliothek; auch farblose Flüssigkeiten, Teedrogen wie Pfefferminzblätter und Stammverreibungen in Salbengrundlagen sind identifizierbar.
- Polymorphie verändert das NIR-Spektrum, daher lassen sich Kristallmodifikationen eines Arzneistoffs wie Paracetamol Form I und II unterscheiden.
- Nach Kalibrierung sind Gehaltsbestimmungen in der Probenmatrix und die Online-Prüfung der Gleichförmigkeit des Gehalts von Tabletten möglich, ebenso Bestimmungen von Wasser- und Lösungsmittelgehalt.
- Bei der Echtzeit-Prozesskontrolle überwacht NIR die Feuchte von Tablettenmassen im Sekundentakt, wofür Karl-Fischer-Titration, Thermogravimetrie und Trocknung mit Wägung zu langsam sind.
- Zur Strukturaufklärung unbekannter Substanzen eignet sich NIR nicht; dafür nutzt man MIR, NMR und MS.
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Worum es geht
Die NIR-Spektroskopie misst schnell, zerstörungsfrei und meist ohne Probenvorbereitung. Deshalb ist sie in Wareneingang, Rezeptur und Produktion das Werkzeug der Wahl, wenn viele Proben rasch geprüft werden müssen. Ihre Stärke liegt im Vergleichen und Quantifizieren bekannter Stoffe, ihre Grenze bei der Aufklärung unbekannter Strukturen.
Identitätsprüfung
Im NIR-Bereich absorbieren vor allem Oberschwingungen und Kombinationsschwingungen von C-H-, O-H- und N-H-Bindungen. Die Banden sind breit und überlagern sich stark. Einzelne Banden lassen sich daher kaum einer Gruppe zuordnen. Das Spektrum als Ganzes ist aber für jeden Stoff charakteristisch, ähnlich wie ein Fingerabdruck. Wie Messanordnung und Probenzustand das Spektrum beeinflussen, steht in der Einheit zur NIR-Messmethodik.
Genau darauf beruht die wichtigste Anwendung: die Identitätsprüfung. Man misst die Probe, bereitet das Spektrum rechnerisch vor und vergleicht es mit Referenzspektren aus einer Spektrenbibliothek. Ein Software-Algorithmus entscheidet dann, ob die Probe dem erwarteten Stoff entspricht.
Überwiegend prüft man so feste und halbfeste Substanzen. Dazu zählen Arzneistoffe und Hilfsstoffe wie Lactose, Cellulose oder Magnesiumstearat. Auch farblose Flüssigkeiten wie Lösungsmittel lassen sich identifizieren. Die fehlende Farbe stört nicht, denn NIR misst Schwingungen und keine Elektronenübergänge im sichtbaren Bereich.
Selbst komplexe Mischungen sind zugänglich, solange eine passende Referenz existiert. Getrocknete Pflanzenteile wie Teedrogen gehören dazu, etwa Pfefferminzblätter. Ebenso lassen sich Stammverreibungen von Arzneistoffen in Salbengrundlagen identifizieren. Diese Rezepturkonzentrate setzt die Apotheke häufig ein.
| Probenart | Beispiel | typische Messanordnung |
|---|---|---|
| fester Arzneistoff | Paracetamol-Pulver | diffuse Reflexion |
| Hilfsstoff | Lactose-Monohydrat | diffuse Reflexion |
| farblose Flüssigkeit | Ethanol, Isopropanol | Transmission |
| Teedroge | Pfefferminzblätter | diffuse Reflexion |
| Stammverreibung | Arzneistoff in Salbengrundlage | diffuse Reflexion oder Transflexion |
Dass NIR überwiegend zur Identitätsprüfung fester und halbfester Arznei- und Hilfsstoffe dient, wird im Examen gerne gefragt. Achte darauf, dass auch farblose Flüssigkeiten wie Lösungsmittel identifizierbar sind.
Viele Apotheken prüfen Ausgangsstoffe mit einem NIR-Handgerät. Gemessen wird oft direkt durch Glas oder Kunststoffbeutel, das Gefäß bleibt also geschlossen.
Unterscheidung polymorpher Formen
Viele Arzneistoffe kristallisieren in mehreren polymorphen Modifikationen. Die Moleküle sind gleich, aber im Kristallgitter unterschiedlich angeordnet. Damit ändern sich die zwischenmolekularen Wechselwirkungen, vor allem die Wasserstoffbrücken. Diese beeinflussen die O-H- und N-H-Schwingungen, deren Oberschwingungen im NIR stark hervortreten.
Polymorphie verändert daher das NIR-Spektrum eines Arzneistoffs. Banden verschieben sich leicht oder ändern ihre Intensität. So lassen sich die Modifikationen eines Arzneistoffs unterscheiden, etwa Paracetamol Form I und Form II. Das ist ein gern gefragter Punkt im Examen: NIR unterscheidet Kristallformen, obwohl die chemische Struktur identisch ist.
Praktisch zählt das, weil Modifikationen sich in Löslichkeit und Stabilität unterscheiden können. Das wirkt sich auf Freisetzung und Bioverfügbarkeit aus. Mit NIR lässt sich die richtige Form im Wareneingang oder nach einem Herstellungsschritt rasch kontrollieren. Das Gegenstück im mittleren Infrarot behandelt die Einheit zu Polymorphie im IR-Spektrum.
Quantitative Bestimmungen und Prozesskontrolle
NIR-Spektroskopie kann auch quantitativ messen. Weil sich die Banden überlagern, liest man den Gehalt nicht an einer einzelnen Bande ab. Man kalibriert stattdessen mit Proben bekannten Gehalts, die mit einer Referenzmethode wie der HPLC bestimmt wurden. Ein multivariates Rechenmodell verknüpft dann das ganze Spektrum mit dem Gehalt.
So lassen sich Wirkstoffe in einer Probenmatrix quantifizieren, etwa in einer fertigen Tablette mit allen Hilfsstoffen. Eine Auftrennung ist nicht nötig. Weil die Messung zerstörungsfrei und schnell ist, eignet sie sich für die Prüfung der Gleichförmigkeit des Gehalts von Tabletten. Diese Prüfung läuft sogar online direkt an der Produktionslinie.
Besonders stark absorbiert Wasser im NIR, mit Banden um 1450 nm und 1940 nm. Daher bestimmt man mit NIR den Wassergehalt, zum Beispiel von Pulvern. Ebenso kontrolliert man den Lösungsmittelgehalt in Extrakten.
Bei der Prozesskontrolle misst man eine Qualitätsgröße während der Herstellung. Online heißt, die Messung läuft ohne Probenentnahme an der Anlage. Echtzeit heißt, das Ergebnis liegt im Sekundentakt vor und kann den Prozess sofort steuern.
Ein typisches Beispiel ist die Feuchteüberwachung von Tablettenmassen beim Trocknen im Wirbelschichttrockner. Eine NIR-Sonde sitzt in der Wand der Anlage. Ein Lichtleiter führt das Signal zum Spektrometer, und der Rechner zeigt den Feuchteverlauf über die Zeit. Ist der Zielwert erreicht, endet die Trocknung.
Klassische Verfahren leisten das nicht. Die Karl-Fischer-Titration, die Thermogravimetrie und die Trocknung mit Wägung messen zwar genau. Sie brauchen aber eine entnommene Probe und Minuten bis Stunden. Für eine Feuchtebestimmung im Sekundentakt sind sie zu langsam. Sie dienen dafür oft als Referenzmethode zur Kalibrierung des NIR-Modells.
- online in der Anlage
- Ergebnis im Sekundentakt
- zerstörungsfrei
- braucht Kalibrierung
- Probe muss entnommen werden
- Ergebnis nach Minuten bis Stunden
- Probe wird verbraucht
- direkte Bestimmung, auch als Referenz
Grenzen der Methode
Dieselben breiten, überlagerten Banden, die einen guten Fingerabdruck liefern, verhindern eine Strukturaufklärung. Man kann einzelne Banden kaum funktionellen Gruppen zuordnen. Deshalb wird NIR nicht zur Strukturaufklärung unbekannter Substanzen eingesetzt. Sie erkennt nur, was schon als Referenz in der Bibliothek liegt.
Für die Struktur einer unbekannten Verbindung greift man zu MIR, NMR und Massenspektrometrie. Wie man im mittleren Infrarot funktionelle Gruppen zuordnet, zeigt die Einheit zur Strukturzuordnung im IR.
NIR vergleicht und quantifiziert Bekanntes: Identität, Kristallform, Gehalt, Feuchte. Unbekanntes aufklären kann sie nicht.
Quiz
Aussage 1
Farblose Lösungsmittel lassen sich mit NIR nicht identifizieren, weil sie kein Licht absorbieren.
Falsch. NIR erfasst Schwingungsübergänge, nicht die Farbe. Farblose Flüssigkeiten wie Lösungsmittel sind identifizierbar.
Aussage 2
Eine Stammverreibung eines Arzneistoffs in einer Salbengrundlage kann per NIR-Spektroskopie identifiziert werden.
Richtig. Solche Rezepturkonzentrate lassen sich wie Teedrogen über den Vergleich mit Referenzspektren identifizieren.
Aussage 3
Für die Feuchteüberwachung einer Tablettenmasse im Sekundentakt während der Wirbelschichttrocknung eignet sich die Karl-Fischer-Titration besser als die NIR-Spektroskopie.
Falsch. Karl-Fischer-Titration braucht eine entnommene Probe und ist dafür zu langsam. Die NIR-Sonde misst online in Echtzeit.
Aussage 4
Zur Strukturaufklärung einer unbekannten Verbindung nutzt man statt NIR Verfahren wie MIR, NMR und Massenspektrometrie.
Richtig. Die breiten, überlagerten NIR-Banden lassen sich kaum funktionellen Gruppen zuordnen, NIR erkennt nur bekannte Referenzen.
Aussage 5
Die Gleichförmigkeit des Gehalts von Tabletten lässt sich mit NIR-Spektroskopie auch online an der Produktionslinie prüfen.
Richtig. Die Messung ist schnell und zerstörungsfrei und quantifiziert den Wirkstoff nach Kalibrierung direkt in der Tablettenmatrix.
Aussage 6
Zwei polymorphe Modifikationen eines Arzneistoffs liefern identische NIR-Spektren, da sie aus denselben Molekülen bestehen.
Falsch. Die unterschiedliche Anordnung im Kristall verändert vor allem die Wasserstoffbrücken und damit Bandenlagen und Intensitäten. Polymorphe Formen sind per NIR unterscheidbar.
Aussage 7
Die NIR-Spektroskopie wird überwiegend zur Identitätsprüfung fester und halbfester Substanzen eingesetzt.
Richtig. Pulver, Hilfsstoffe, Drogen und halbfeste Zubereitungen sind das Hauptanwendungsgebiet.
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