Schmelztemperatur zur Identifizierung und Reinheitsprüfung
Wie die Schmelztemperatur, das Eutektikum und der Mischschmelzpunkt Arzneistoffe direkt oder über Derivate identifizieren und ihre Reinheit anzeigen.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Schmelztemperatur ist die Temperatur, bei der feste und flüssige Phase im Gleichgewicht stehen. Sie dient im Arzneibuch zur Prüfung von Identität und Reinheit.
- Verunreinigungen bewirken eine Schmelzpunktdepression: Die Probe schmilzt tiefer und über einen breiteren Bereich.
- Die eutektische Temperatur ist die niedrigste Schmelztemperatur eines Zweistoffgemisches und liegt unter beiden Einzelschmelzpunkten.
- Beim Mischschmelzpunkt identischer Stoffe bleibt die Depression aus. Analysen- und Referenzsubstanz werden vorher aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
- Derivat-Schmelzpunkte: Campher über Campheroxim, Pentobarbital-Natrium über die freie Säure, Acetylsalicylsäure über Salicylsäure (156 bis 161 °C).
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Worum es geht
Ein reiner kristalliner Stoff schmilzt bei einer charakteristischen Temperatur. Verunreinigungen senken diese Temperatur und verbreitern den Schmelzbereich. Deshalb nutzt das Arzneibuch den Schmelzpunkt zugleich als Identitäts- und als Reinheitsprüfung, etwa bei Acetylsalicylsäure oder Campher.
Schmelztemperatur im Arzneibuch
Am Schmelzpunkt stehen feste und flüssige Phase im Gleichgewicht. Ein Reinstoff schmilzt scharf, also innerhalb von etwa einem Grad. Bei der Kapillarmethode gilt als Schmelztemperatur die Temperatur, bei der das letzte feste Teilchen in der Kapillare flüssig wird. Die fein gepulverte Probe sitzt dicht gepackt in einer Glaskapillare neben dem Thermometer und wird langsam erhitzt.
Daneben kennt das Arzneibuch den Sofortschmelzpunkt. Dabei streut man die Probe auf einen vorgeheizten Metallblock. Für Fette und Wachse dient die offene Kapillare. Instrumentelle Verfahren wie die DSC gehören zur Thermoanalyse.
Das Messergebnis hängt von den Bedingungen ab:
- Heizrate: Zu schnelles Heizen täuscht eine zu hohe Temperatur vor.
- Probe: Korngröße, Füllhöhe und Packungsdichte verändern den Wärmeübergang.
- Feuchte und Lösungsmittelreste wirken wie Verunreinigungen.
- Kristallform: Verschiedene Modifikationen eines Stoffes schmelzen unterschiedlich.
Eutektikum und Mischschmelzpunkt
Mischt man zwei Stoffe, stört jeder das Kristallgitter des anderen. Das Gemisch beginnt deshalb tiefer zu schmelzen als jeder Reinstoff. Diese Erniedrigung heißt Schmelzpunktdepression. Sie erklärt, warum eine verunreinigte Probe zu tief und über einen breiten Bereich schmilzt.
Die eutektische Temperatur ist die niedrigste Temperatur, bei der ein Zweistoffgemisch zu schmelzen beginnt. Sie liegt unter den Schmelztemperaturen beider Komponenten, also auch unter der des niedriger schmelzenden Stoffes.
Im Phasendiagramm fallen die beiden Schmelzkurven von den Reinstoff-Schmelzpunkten ab. Sie treffen sich im eutektischen Punkt, dem tiefsten Punkt des Diagramms. Die eutektische Temperatur ist daher kein Mittelwert der beiden Schmelzpunkte. Sie liegt auch dann tiefer, wenn beide Komponenten bei derselben Temperatur schmelzen.
Genau das nutzt der Mischschmelzpunkt. Man verreibt die Analysensubstanz mit authentischer Referenzsubstanz und bestimmt den Schmelzpunkt der Mischung. Sind beide Stoffe identisch, entsteht kein Gemisch im eigentlichen Sinn. Die Mischung schmilzt dann wie der Reinstoff.
Mischung schmilzt unverändert: identisch. Mischung schmilzt tiefer und breiter: verschiedene Stoffe.
Eine Ausnahme bilden isomorphe Substanzen. Sie bauen gemeinsam Mischkristalle auf und bilden kein Eutektikum. Ein Gemisch, das oberhalb beider Einzelschmelzpunkte schmilzt, entsteht aber auch hier nicht.
Probenvorbereitung
Viele Arzneistoffe kristallisieren in mehreren Modifikationen mit unterschiedlichem Schmelzpunkt. Ein Vergleich ist nur sinnvoll, wenn Analysen- und Referenzsubstanz dieselbe Kristallform haben. Deshalb kristallisiert man beide vor der Messung aus demselben Lösungsmittel um.
Das Lösen, etwa in Ethylacetat, und das anschließende Eindampfen verändern den Stoff chemisch nicht. Eine Acetylierung findet dabei nicht statt. Der Schritt vereinheitlicht nur das Kristallgitter, ähnlich wie man zwei Proben vor dem Wiegen auf denselben Trocknungszustand bringt.
Reinstoffe
Viele Stoffe identifiziert man direkt über ihren Schmelzpunkt, zum Beispiel Anissäure (4-Methoxybenzoesäure). Selbst Isomere lassen sich so trennen. Die cis-konfigurierte Ölsäure ist bei Raumtemperatur flüssig. Die trans-konfigurierte Elaidinsäure packt sich dichter im Gitter und schmilzt erst um 45 °C. Die Schmelzpunkte unterscheiden beide eindeutig. Weitere Methoden für cis/trans-Isomere stehen an anderer Stelle.
Derivate und Spaltprodukte
Manche Arzneistoffe eignen sich schlecht für eine direkte Messung. Sie sind flüchtig, liegen als Salz vor oder zersetzen sich beim Erhitzen. Dann setzt man sie zu einem gut kristallisierenden Produkt um und bestimmt dessen Schmelzpunkt, den Derivat-Schmelzpunkt. Das Prinzip der kristallinen Derivate ist anderswo ausführlich beschrieben.
Campher sublimiert leicht. Mit Hydroxylamin kondensiert seine Ketogruppe zum kristallinen Campheroxim, einem typischen Oxim.
\[\ce{C10H16O + NH2OH -> C10H17NO + H2O}\]
Pentobarbital-Natrium ist ein Salz. Beim Ansäuern fällt die schwer wasserlösliche freie Säure aus, deren Schmelzpunkt man bestimmt. Wie solche Fällungen vom Säure-Base-Verhalten abhängen, steht an anderer Stelle.
\[\ce{C11H17N2O3- + H+ -> C11H18N2O3 v}\]
Acetylsalicylsäure verseift man alkalisch zu Salicylat und Acetat. Beim Ansäuern fällt Salicylsäure aus. Nach Waschen und Trocknen schmilzt sie bei 156 bis 161 °C. Auch umkristallisierte Salicylsäure selbst wird so identifiziert, mehr dazu bei den Salicylaten.
\[\ce{C9H8O4 + 2 OH- -> C7H5O3- + CH3COO- + H2O}\]
\[\ce{C7H5O3- + H+ -> C7H6O3 v}\]
Die Zuordnung wird im Examen gerne gefragt: Campher über Campheroxim, Pentobarbital-Natrium über die ausgefällte freie Säure, Acetylsalicylsäure über ausgefällte Salicylsäure mit 156 bis 161 °C. Achte darauf, welcher Stoff am Ende tatsächlich schmilzt.
Aus einer beschriebenen Reaktionsfolge leitest du das gemessene Produkt so ab:
- Gruppe erkennen: Welche funktionelle Gruppe greift das Reagenz an, etwa Ester, Keton oder Salz?
- Reaktion zuordnen: Hydrolyse spaltet, Kondensation baut an, Ansäuern setzt die freie Säure frei.
- Produkt bestimmen: Welcher Stoff fällt aus oder kristallisiert, welcher bleibt gelöst?
- Messen und vergleichen: Den gereinigten Niederschlag trocknen und seinen Schmelzpunkt mit dem Sollwert vergleichen.
Quiz
Aussage 1
Zur Identifizierung von Acetylsalicylsäure bestimmt man den Schmelzpunkt der nach Verseifung und Ansäuern ausgefällten Salicylsäure, der bei 156 bis 161 °C liegt.
Alkalische Verseifung liefert Salicylat, beim Ansäuern fällt Salicylsäure aus, deren Schmelzpunkt geprüft wird.
Aussage 2
Analysen- und Referenzsubstanz werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert, damit beide in derselben Kristallform vorliegen.
Verschiedene Modifikationen schmelzen unterschiedlich. Gleiches Lösungsmittel sorgt für gleiche Kristallform.
Aussage 3
Die eutektische Temperatur eines Zweistoffgemisches liegt zwischen den Schmelztemperaturen der beiden Komponenten.
Sie liegt unter den Schmelztemperaturen beider Komponenten, also auch unter der des niedriger schmelzenden Stoffes.
Aussage 4
Schmilzt eine Mischung aus Analysen- und Referenzsubstanz bei derselben Temperatur wie die Referenz, spricht das für die Identität beider Stoffe.
Bei identischen Substanzen tritt keine Schmelzpunktdepression auf. Die Mischung schmilzt wie der Reinstoff.
Aussage 5
Ölsäure und Elaidinsäure lassen sich über ihre Schmelzpunkte nicht unterscheiden, da sie dieselbe Summenformel haben.
Das cis/trans-Paar unterscheidet sich deutlich: Ölsäure ist bei Raumtemperatur flüssig, Elaidinsäure schmilzt um 45 °C.
Aussage 6
Pentobarbital-Natrium wird über den Schmelzpunkt seines Oxims identifiziert.
Man säuert die Lösung an und bestimmt den Schmelzpunkt der ausgefällten freien Säure. Über ein Oxim wird Campher identifiziert.
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