Polymorphie und Pseudopolymorphie im IR-Spektrum
Wie man polymorphe und pseudopolymorphe Formen eines Arzneistoffs im Festkörper-IR erkennt und welche anderen Methoden dafür taugen.
Das Wichtigste in Kürze
- Polymorphie bedeutet, dass derselbe Stoff in verschiedenen Kristallpackungen vorliegt; bei Pseudopolymorphie ist zusätzlich Lösungsmittel wie Wasser ins Gitter eingebaut (Solvate, Hydrate).
- Polymorphe Formen unterscheidet man im IR nur am Feststoff, als KBr-Pressling oder mit ATR; in Lösung werden die Spektren gleich.
- Weichen Festkörperspektren von Probe und Referenz ab, stimmen aber nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel überein, liegt Polymorphie vor (Beispiel Bumetanid).
- XRPD, DSC und Schmelzpunkt unterscheiden Polymorphe, HPLC und Gaschromatographie nicht, weil sie die Probe lösen oder verdampfen.
- Ampicillin-Trihydrat unterscheidet sich vom wasserfreien Ampicillin im FT-IR und im Schmelzverhalten, hat aber dieselbe HPLC-Retentionszeit; Diketopiperazin und Amoxicillin sind chemisch verschieden.
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Worum es geht
Viele Arzneistoffe kristallisieren in mehreren Formen, die chemisch identisch sind und sich trotzdem in Löslichkeit und Stabilität unterscheiden. Die IR-Spektroskopie am Feststoff macht diese Formen sichtbar. Sie gehört deshalb zu den Standardwerkzeugen, wenn Arzneibuch und Hersteller die Kristallform eines Wirkstoffs prüfen.
Polymorphie als Analysenproblem
Bei der Polymorphie ordnen sich dieselben Moleküle im Kristallgitter auf verschiedene Weise an. Die einzelnen Formen heißen Modifikationen oder Polymorphe, oft durchnummeriert als Form I und Form II. Chemisch sind sie identisch. Löst oder schmilzt man sie, verschwindet jeder Unterschied.
Bei der Pseudopolymorphie baut der Kristall zusätzlich Lösungsmittelmoleküle in das Gitter ein. So entstehen Solvate, mit Wasser Hydrate. Ein bekanntes Beispiel ist Ampicillin-Trihydrat. Das Wasser ist hier fester Gitterbaustein und keine bloß anhaftende Feuchtigkeit.
Die Packung bestimmt die Gitterenergie, also wie fest der Kristall zusammenhält. Deshalb unterscheiden sich Modifikationen in Schmelzpunkt, Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit. Das kann die Bioverfügbarkeit verändern. Auch Lagerstabilität und Verarbeitung beim Tablettieren hängen von der Form ab, und metastabile Formen können sich mit der Zeit in die stabile umwandeln. Für die Analytik folgt daraus: Die Methode muss den Festkörper erfassen, nicht nur das Molekül.
IR-Spektren im Festkörper
Ein IR-Spektrum zeigt Molekülschwingungen. Im Kristall schwingt aber kein Molekül für sich allein. Seine Nachbarn ziehen über Wasserstoffbrücken und Dipolkräfte an ihm, man kann sich das wie eine Feder vorstellen, an der zusätzlich Gummibänder hängen. Ändert sich die Packung, ändern sich diese Kräfte. Banden verschieben sich, spalten auf oder ändern ihre Intensität.
Besonders empfindlich reagieren die N-H- und O-H-Streckschwingungen, die Carbonylbande und der Fingerprint-Bereich unterhalb von etwa 1500 \(\mathrm{cm^{-1}}\). Wie die Abbildung zeigt, liegen die Spektren zweier Modifikationen oft über weite Strecken übereinander und weichen nur an diesen Stellen ab.
Diese Unterschiede gibt es nur, solange das Gitter intakt ist. Man misst deshalb den Feststoff, entweder als KBr-Pressling oder mit der ATR-Technik, die in Probenvorbereitung und Messtechniken erklärt sind. Mit FT-IR-Geräten gelingt das schnell und mit wenig Substanz.
Dass sich polymorphe Formen per IR am Feststoff unterscheiden lassen, im KBr-Pressling wie mit ATR, wird im Examen gerne gefragt. Achte auf den Aggregatzustand: In Lösung zerfällt das Gitter, und die Spektren aller Modifikationen werden gleich.
Verreiben und hoher Pressdruck beim KBr-Pressling können eine Modifikation in eine andere überführen. Die ATR-Messung belastet die Probe weniger und erhält eher die ursprüngliche Form.
Ein Arzneistoff mit bekannter Polymorphie ist das Schleifendiuretikum Bumetanid. Bei solchen Stoffen kann das Festkörperspektrum der Probe vom Referenzspektrum abweichen, obwohl die Substanz stimmt. Für die Identitätsprüfung klärt man das so:
- Messen: Probe und Referenzsubstanz als Feststoff aufnehmen.
- Vergleichen: Weichen die Spektren im Fingerprint-Bereich ab, ist offen, ob ein anderer Stoff oder eine andere Modifikation vorliegt.
- Umkristallisieren: Beide getrennt aus demselben Lösungsmittel umkristallisieren oder eindampfen und trocknen.
- Erneut messen: Stimmen die Spektren jetzt überein, lag Polymorphie vor und die Identität ist belegt.
Der Trick funktioniert, weil gleiche Kristallisationsbedingungen bei beiden Proben dieselbe Modifikation erzeugen. Bleiben die Unterschiede bestehen, ist die Identität nicht bestätigt.
Vergleich mit anderen Methoden
Eine Methode kann Polymorphe nur unterscheiden, wenn sie den Kristall intakt misst und auf seine Ordnung oder seine Energie anspricht. Die Röntgenpulverdiffraktometrie (XRPD) erfasst das Gitter direkt über sein Beugungsmuster. Thermische Verfahren wie die DSC und die Schmelzpunktbestimmung nutzen, dass Modifikationen unterschiedliche Schmelzpunkte und Umwandlungswärmen haben.
| Methode | Was gemessen wird | Unterscheidet Polymorphe? |
|---|---|---|
| Festkörper-IR (KBr, ATR) | Schwingungen im Gitter | ja |
| Röntgenpulverdiffraktometrie | Beugungsmuster des Gitters | ja |
| DSC, Schmelzpunkt | Schmelztemperatur, Umwandlungswärme | ja |
| HPLC | Retentionszeit des gelösten Moleküls | nein |
| Gaschromatographie | Retentionszeit im Gaszustand | nein |
Die HPLC löst die Probe vor der Trennung, die Gaschromatographie verdampft sie. In beiden Fällen ist das Gitter zerstört, bevor gemessen wird. Übrig bleibt dasselbe Molekül mit derselben Retentionszeit. Dass chromatographische Verfahren hier versagen, solltest du sicher begründen können: Entscheidend ist, dass sie gar nicht den Feststoff sehen.
Polymorphie ist eine Eigenschaft des Kristalls, nicht des Moleküls. Nur Methoden am festen Stoff erkennen sie.
Beispiel Ampicillin
Ampicillin gibt es als wasserfreie Form und als Trihydrat. Das Trihydrat ist ein Pseudopolymorph. Sein Gitterwasser verändert Wasserstoffbrücken und Packung. Deshalb unterscheiden sich beide Formen im FT-IR-Spektrum des KBr-Presslings und im Schmelzverhalten. In der HPLC zeigen sie dagegen dieselbe Retentionszeit, denn in Lösung liegt bei beiden dasselbe Ampicillin-Molekül vor.
Echte chemische Unterschiede bestehen zu zwei anderen Stoffen. Das Diketopiperazin entsteht intramolekular: Die freie Aminogruppe der Seitenkette greift den β-Lactamring an und öffnet ihn. Es ist ein Abbauprodukt mit anderer Konstitution. Amoxicillin trägt zusätzlich eine para-Hydroxygruppe am Phenylring. Beide unterscheiden sich vom Ampicillin im IR-Spektrum, das Diketopiperazin außerdem im Schmelzpunkt.
Die Tabelle stellt die drei Vergleiche nebeneinander. Sie zeigt, wie man Pseudopolymorphie von einem chemischen Unterschied abgrenzt: Nur bei anderer Molekülstruktur ändert sich auch die Retentionszeit.
| Vergleich mit Ampicillin | Art des Unterschieds | FT-IR (KBr) | Schmelzverhalten | HPLC-Retentionszeit |
|---|---|---|---|---|
| Ampicillin-Trihydrat | Hydrat, gleiches Molekül | verschieden | verschieden | gleich |
| Diketopiperazin | chemisch, Abbauprodukt | verschieden | verschieden | verschieden |
| Amoxicillin | chemisch, zusätzliche OH-Gruppe | verschieden | – | verschieden |
Quiz
Aussage 1
Weicht das Festkörper-IR-Spektrum einer Probe im Fingerprint-Bereich vom Referenzspektrum ab, ist damit bereits bewiesen, dass ein anderer Stoff vorliegt.
Die Abweichung kann auch auf Polymorphie beruhen. Erst wenn die Spektren nach Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel weiterhin abweichen, ist die Identität nicht bestätigt.
Aussage 2
Zwei polymorphe Modifikationen eines Arzneistoffs lassen sich anhand der IR-Spektren ihrer Lösungen in Chloroform unterscheiden.
In Lösung ist das Kristallgitter zerstört, die Spektren werden gleich. Unterscheiden lassen sich Polymorphe nur im Festkörper, etwa im KBr-Pressling oder mit ATR.
Aussage 3
Ampicillin und Ampicillin-Trihydrat besitzen in der HPLC dieselbe Retentionszeit, unterscheiden sich aber in den FT-IR-Spektren ihrer KBr-Presslinge.
In Lösung liegt bei beiden dasselbe Molekül vor. Im Festkörper verändert das Gitterwasser des Trihydrats Packung und Wasserstoffbrücken und damit das Spektrum.
Aussage 4
Weil polymorphe Formen unterschiedliche Schmelzpunkte haben, eignet sich die DSC zur Prüfung auf Polymorphie.
Thermische Verfahren erfassen Schmelztemperaturen und Umwandlungswärmen, die sich zwischen Modifikationen unterscheiden.
Aussage 5
Zwei Modifikationen eines Arzneistoffs zeigen in der HPLC unterschiedliche Retentionszeiten.
Die HPLC löst die Probe, das Gitter geht verloren. Übrig bleibt dasselbe Molekül mit derselben Retentionszeit.
Aussage 6
Die Röntgenpulverdiffraktometrie eignet sich zur Prüfung auf Polymorphie, weil sie das Kristallgitter direkt über sein Beugungsmuster erfasst.
Jede Modifikation hat ein eigenes Gitter und damit ein eigenes Beugungsmuster.
Aussage 7
Die ATR-Technik am Feststoff eignet sich zur Unterscheidung polymorpher Formen eines Arzneistoffs.
ATR misst die feste Probe direkt, die Unterschiede in Packung und Wasserstoffbrücken bleiben im Spektrum erhalten.
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