Freisetzung aromatischer Amine durch Hydrolyse und Reduktion
Welche Arzneistoffe erst nach saurer Hydrolyse oder nach Reduktion mit Zink und Salzsäure ein diazotierbares primäres aromatisches Amin liefern und welche Spaltprodukte dabei entstehen.
Das Wichtigste in Kürze
- Manche Arzneistoffe tragen ein maskiertes aromatisches Amin, das erst nach saurer Hydrolyse oder Reduktion mit Zn/HCl diazotiert und zum Azofarbstoff gekuppelt werden kann.
- Die saure Hydrolyse von Lidocain liefert 2,6-Dimethylanilin, die von Furosemid spaltet den Furfurylrest ab und gibt ein Anthranilsäure-Derivat.
- Hydrochlorothiazid öffnet beim Erhitzen mit verdünnter Salzsäure sein cyclisches Aminal zu 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid und Formaldehyd.
- Primäre Sulfonamidgruppen werden nicht diazotiert, positiv reagiert nur das freigesetzte \(\ce{Ar-NH2}\).
- Nitrazepam reagiert nach Erhitzen mit HCl und auch mit HCl/Zinkstaub positiv, Metronidazolbenzoat nach Reduktion der Nitrogruppe mit Zink und Salzsäure.
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Worum es geht
Viele Arzneistoffe enthalten ein aromatisches Amin nur in verdeckter Form, etwa als Amid, als Ringbaustein oder als Nitrogruppe. Erst eine Vorreaktion setzt die freie \(\ce{Ar-NH2}\)-Gruppe frei. Danach kann man sie mit dem Azofarbstoff-Nachweis erfassen. So identifiziert das Arzneibuch Furosemid, Hydrochlorothiazid, Lidocain, Nitrazepam und Metronidazolbenzoat.
Prinzip indirekter Nachweis
Diazotieren lässt sich nur eine freie \(\ce{-NH2}\)-Gruppe, die direkt an einem aromatischen Ring sitzt. Wie sich direkt reagierende von nicht reagierenden Aminen unterscheiden, zeigt der Azofarbstoff-Nachweis. Viele Arzneistoffe tragen den Arylstickstoff zwar, aber maskiert. Ihr Stickstoff ist acyliert, alkyliert, in einen Ring eingebaut oder noch gar nicht reduziert.
| Maskierung | Warum keine direkte Reaktion | Vorreaktion | Beispiel |
|---|---|---|---|
| Amid oder Lactam am Aryl-N | Elektronenpaar mit \(\ce{C=O}\) konjugiert, kein freies \(\ce{NH2}\) | saure Hydrolyse | Lidocain, Nitrazepam |
| sekundäres Arylamin mit N-Alkylrest | gibt nur ein N-Nitrosamin | saure Hydrolyse der \(\ce{N-CH2}\)-Bindung | Furosemid |
| cyclisches Aminal im Thiadiazinring | Aryl-N ist über eine \(\ce{CH2}\)-Brücke mit dem Sulfonamid-N verknüpft | saure Hydrolyse | Hydrochlorothiazid |
| aromatische Nitrogruppe | kein Wasserstoff am N, höchste Oxidationsstufe | Reduktion mit Zn/HCl | Nitrazepam, Metronidazolbenzoat |
Der Nachweis läuft deshalb immer in derselben Reihenfolge ab. Man kann sich die Vorreaktion wie das Abziehen einer Schutzkappe vorstellen. Erst danach greift das bekannte Reagenz.
- Vorreaktion: Erhitzen mit verdünnter Salzsäure (Hydrolyse) oder mit Salzsäure und Zinkstaub (Reduktion).
- Diazotierung: In der kalten, sauren Lösung bildet Natriumnitrit aus dem freigesetzten \(\ce{Ar-NH2}\) ein Diazoniumsalz.
- Azokupplung: Eine Kupplungskomponente wie 2-Naphthol oder N-(1-Naphthyl)ethylendiamin gibt einen orange bis rotviolett gefärbten Azofarbstoff.
Die Schritte 2 und 3 sind unter Diazotierung und Azokupplung ausführlich erklärt. Hier geht es um Schritt 1: Welche Bindung bricht, und was bleibt übrig?
Hydrolyse und Nitroreduktion
Bei der sauren Hydrolyse bricht immer die Bindung zwischen dem Arylstickstoff und seinem nicht aromatischen Nachbarn. Der Stickstoff erhält ein Wasserstoffatom und bleibt am Ring. Das abgespaltene Fragment nimmt die OH-Gruppe auf. Im Sauren liegt das neue Amin protoniert vor:
\[\ce{Ar-NH-CO-R + H2O + H+ -> Ar-NH3+ + R-COOH}\]
Vier Hydrolysebeispiele
| Arzneistoff | Gespaltene Bindung | Aromatisches Spaltprodukt | Zweites Fragment |
|---|---|---|---|
| Lidocain | Anilid (\(\ce{Ar-NH-CO}\)) | 2,6-Dimethylanilin | Diethylaminoessigsäure |
| Furosemid | \(\ce{Ar-NH-CH2}\) zum Furfurylrest | 2-Amino-4-chlor-5-sulfamoylbenzoesäure | Furfurylalkohol |
| Hydrochlorothiazid | Aminal \(\ce{N-CH2-N}\) | 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid | Formaldehyd |
| Nitrazepam | Lactam und Azomethin | 2-Amino-5-nitrobenzophenon | Glycin |
Bei Lidocain wird das Anilid gespalten. Die beiden ortho-Methylgruppen schirmen die Amidbindung ab, deshalb braucht die Hydrolyse kräftiges Erhitzen. Das aromatische Produkt 2,6-Dimethylanilin trägt eine primäre aromatische Aminogruppe. Weitere Amidspaltungen mit flüchtigen Basen behandelt die Einheit Amidhydrolyse.
Die Spaltstelle liegt am Arylstickstoff: Acylrest, Alkylrest oder \(\ce{CH2}\)-Brücke gehen ab, der Ring behält das \(\ce{NH2}\).
Hydrochlorothiazid: Öffnung des Aminals
Hydrochlorothiazid ist ein 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin. Im Thiadiazinring verbindet eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe den Arylstickstoff N4 mit dem Sulfonamidstickstoff N2. Diese \(\ce{N-CH2-N}\)-Einheit ist ein cyclisches Aminal, also das Stickstoffanalogon eines Acetals. Wie ein Acetal zerfällt es beim Erhitzen mit verdünnter Salzsäure. Der Ring öffnet sich, und die \(\ce{CH2}\)-Gruppe geht als Formaldehyd ab. Mehr zu Aminalen als Formaldehydquelle steht unter Formaldehyd-Freisetzung.
Zurück bleibt 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid. Es trägt jetzt zwei primäre Sulfonamidgruppen und eine freie Aminogruppe am Ring. Nitrit diazotiert nur diese Aminogruppe.
Der Stickstoff einer \(\ce{-SO2NH2}\)-Gruppe hängt am Schwefel, nicht am aromatischen Kohlenstoff. Die stark elektronenziehende \(\ce{SO2}\)-Gruppe macht ihn wenig nucleophil, er bildet kein Diazoniumsalz. Das gilt für Hydrochlorothiazid ebenso wie für Furosemid.
Furosemid: Abspaltung des Furfurylrests
Furosemid ist eine Anthranilsäure, deren Aminogruppe einen Furfurylrest trägt. Als sekundäres Arylamin würde es mit Nitrit nur ein N-Nitrosamin bilden. Beim Erhitzen mit Salzsäure bricht die \(\ce{N-CH2}\)-Bindung. Das ist leicht, weil das Furfurylkation ähnlich wie ein Benzylkation durch den aromatischen Furanring stabilisiert wird. Es entsteht ein Anthranilsäure-Derivat mit primärer aromatischer Aminogruppe.
Die Sulfamoylgruppe bleibt dabei unverändert am Ring. Das Amin entsteht also nicht durch thermische Abspaltung von Schwefeldioxid. Auch ein β-Lactam bildet sich nicht, denn das Produkt ist schlicht eine Aminobenzoesäure.
Die Hydrolyseprodukte sind ein Examensklassiker: Lidocain gibt 2,6-Dimethylanilin, Hydrochlorothiazid 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid, Furosemid ein Anthranilsäure-Derivat nach Verlust des Furfurylrests. Achte darauf, dass die Sulfonamidgruppen erhalten bleiben und nie die diazotierte Gruppe sind.
Reduktion der Nitrogruppe
Eine aromatische Nitrogruppe lässt sich mit Zinkstaub in Salzsäure zur Aminogruppe reduzieren. Zink gibt dabei sechs Elektronen ab, je drei Atome pro Nitrogruppe:
\[\ce{Ar-NO2 + 3 Zn + 7 H+ -> Ar-NH3+ + 3 Zn^2+ + 2 H2O}\]
Nitrazepam gibt auf beiden Wegen eine positive Reaktion. Schon das Erhitzen mit Salzsäure allein spaltet Lactam und Azomethin und liefert 2-Amino-5-nitrobenzophenon. Mit Salzsäure und Zinkstaub wird zusätzlich die Nitrogruppe reduziert, sodass 2,5-Diaminobenzophenon entsteht.
Metronidazolbenzoat trägt die Nitrogruppe an C5 eines 2-Methylimidazols. Zink in verdünnter Salzsäure reduziert sie zur Aminogruppe, die eine positive Reaktion auf primäre aromatische Amine gibt. Die Strukturformel zeigt außerdem einen Benzoesäureester, der sich über die Hydroxamsäure-Reaktion erfassen lässt. Die Ethylenbrücke \(\ce{-CH2-CH2-}\) zwischen Ring und Ester enthält kein Stereozentrum. Das Molekül ist achiral und optisch inaktiv.
Spaltprodukt an der Strukturformel ableiten
- Arylstickstoff suchen: Jedes N markieren, das direkt an einem aromatischen Ring sitzt. N am Schwefel zählt nicht.
- Nachbarn prüfen: Hängt daran ein Acylrest, eine \(\ce{CH2}\)-Brücke zu einem zweiten N oder ein Furfurylrest, hilft Hydrolyse. Trägt das N zwei Sauerstoffatome, hilft Reduktion.
- Bindung spalten: Die Bindung zum Nachbarn trennen, H an den Stickstoff, OH an das Fragment. Das Fragment wird zur Carbonsäure, zum Formaldehyd oder zum Alkohol.
- Produkt kontrollieren: Am Ring steht jetzt \(\ce{-NH2}\). Sulfonamid-, Chlor- und Carbonsäuregruppen bleiben unverändert.
Quiz
Aussage 1
Nach saurer Hydrolyse von Hydrochlorothiazid diazotiert Nitrit eine der Sulfonamidgruppen.
Sulfonamidgruppen bilden kein Diazoniumsalz. Diazotiert wird die durch Hydrolyse freigesetzte aromatische Aminogruppe.
Aussage 2
Furosemid setzt beim sauren Erhitzen ein primäres aromatisches Amin frei, indem Schwefeldioxid thermisch abgespalten wird.
Die Sulfamoylgruppe bleibt erhalten. Das Amin entsteht durch Spaltung der \(\ce{N-CH2}\)-Bindung zum Furfurylrest.
Aussage 3
Die Ethylenbrücke von Metronidazolbenzoat enthält ein Stereozentrum, deshalb ist der Stoff optisch aktiv.
Die \(\ce{-CH2-CH2-}\)-Brücke trägt kein Stereozentrum. Metronidazolbenzoat ist achiral.
Aussage 4
Das aromatische Spaltprodukt der sauren Amidhydrolyse von Lidocain ist 2,6-Dimethylanilin.
Die Anilidbindung bricht, der Arylstickstoff bleibt als primäre Aminogruppe am 2,6-Dimethylphenylring.
Aussage 5
Metronidazolbenzoat gibt nach Behandlung mit Zink in verdünnter Salzsäure eine positive Reaktion auf primäre aromatische Amine.
Zink und Salzsäure reduzieren die Nitrogruppe am Imidazolring zur diazotierbaren Aminogruppe.
Aussage 6
Beim Erhitzen von Hydrochlorothiazid mit verdünnter Salzsäure entstehen 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid und Formaldehyd.
Das cyclische Aminal \(\ce{N-CH2-N}\) im Thiadiazinring wird hydrolysiert, die \(\ce{CH2}\)-Gruppe geht als Formaldehyd ab.
Aussage 7
Nitrazepam reagiert erst nach Reduktion der Nitrogruppe positiv auf primäre aromatische Amine, Erhitzen mit Salzsäure allein genügt nicht.
Schon die saure Hydrolyse liefert 2-Amino-5-nitrobenzophenon mit freier Aminogruppe. Mit Zinkstaub wird zusätzlich die Nitrogruppe reduziert.
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