Formaldehyd- und Schwefeldioxid-Freisetzung aus Arzneistoffen
Welche Strukturelemente in Arzneistoffen beim Erhitzen mit Säure Formaldehyd oder Schwefeldioxid abspalten und wie man sie an der Strukturformel erkennt.
Das Wichtigste in Kürze
- Ein Aminal enthält eine \(\ce{CH2}\)-Gruppe zwischen zwei Stickstoffatomen (\(\ce{N-CH2-N}\)), die bei saurer Hydrolyse über Iminium-Ion und Halbaminal als Formaldehyd abgespalten wird.
- Hexetidin (Ring-\(\ce{CH2}\) zwischen zwei Ring-N, Spaltung in Schwefelsäure), Primidon und Hydrochlorothiazid setzen sauer Formaldehyd frei; Hydrochlorothiazid hinterlässt dabei 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid.
- Lymecyclin besitzt eine \(\ce{-NH-CH2-NH-}\)-Brücke und setzt beim Erhitzen in phosphorsaurer Lösung Formaldehyd frei.
- Diazepam, Methylphenidat sowie Methoxygruppen und Methylester liefern keinen Formaldehyd, weil ihnen die \(\ce{N-CH2-N}\)-Gruppe fehlt.
- Metamizol-Natrium spaltet mit verdünnter Salzsäure aus seiner Aminomethansulfonat-Gruppe Formaldehyd und \(\ce{SO2}\) ab; \(\ce{SO2}\) färbt Kaliumiodat-Stärke-Papier blau.
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Worum es geht
Viele Arzneistoffe tragen Formaldehyd gewissermaßen verborgen in sich: als \(\ce{CH2}\)-Gruppe zwischen zwei Stickstoffatomen. Erst die saure Hydrolyse setzt ihn frei, danach lässt er sich mit den bekannten Formaldehyd-Nachweisen zeigen. Das nutzen Identitätsprüfungen etwa bei Hexetidin, Primidon oder Metamizol-Natrium.
Aminale
Ein Aminal ist das Stickstoff-Gegenstück zum Acetal. Statt zweier Sauerstoffatome hängen zwei Stickstoffatome am selben Kohlenstoff. Leitet sich das Aminal von Formaldehyd ab, ist dieser Kohlenstoff eine schlichte Methylengruppe.
Ein Aminal enthält ein \(\mathrm{sp^3}\)-Kohlenstoffatom, das an zwei Stickstoffatome gebunden ist. Die Formaldehyd-Aminale tragen die Gruppierung \(\ce{N-CH2-N}\).
Saure Hydrolyse
Aminale sind in neutraler Lösung oft recht stabil. In Säure zerfallen sie dagegen. Die Methylengruppe verlässt das Molekül als Formaldehyd, beide Stickstoffatome bleiben als Amine zurück:
\[\ce{R2N-CH2-NR2 + H2O ->[H+] 2 R2NH + HCHO}\]
Die Säure wirkt als Katalysator. Der Ablauf entspricht der Rückreaktion einer Mannich- oder Iminbildung:
- Protonierung: Ein Stickstoffatom nimmt ein Proton auf und wird zur guten Abgangsgruppe.
- Iminium-Ion: Das protonierte Amin löst sich ab. Das freie Elektronenpaar des zweiten Stickstoffs bildet eine \(\ce{C=N+}\)-Doppelbindung.
- Wasseranlagerung: Wasser greift den elektrophilen Kohlenstoff an. Es entsteht ein Halbaminal mit \(\ce{N-CH2-OH}\).
- Zerfall: Das Halbaminal spaltet das zweite Amin ab und setzt Formaldehyd frei.
Am Ende steht Formaldehyd in der Lösung oder im Dampfraum. Dort weist man ihn etwa mit Chromotropsäure nach.
Arzneistoffe mit Aminal-Struktur
Vier Arzneistoffe zeigen das Prinzip besonders deutlich. Die Spaltbedingungen unterscheiden sich, das Ergebnis ist immer Formaldehyd.
| Arzneistoff | Lage der \(\ce{N-CH2-N}\)-Gruppe | Spaltung |
|---|---|---|
| Hexetidin | C-2 des Hexahydropyrimidinrings, zwischen den beiden Ring-Stickstoffatomen | Erhitzen in Schwefelsäure |
| Primidon | C-2 des Pyrimidindion-Rings, zwischen zwei Amid-NH | saure Hydrolyse |
| Hydrochlorothiazid | C-3 zwischen Sulfonamid-N und aromatischem NH | saure Hydrolyse, Rest: 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid |
| Lymecyclin | \(\ce{-NH-CH2-NH-}\)-Brücke zwischen Tetracyclin-Carboxamid und Lysin | Erhitzen in phosphorsaurer Lösung |
Primidon ist anschaulich ein Phenobarbital, dessen Carbonylgruppe an C-2 zur \(\ce{CH2}\)-Gruppe reduziert ist. Genau diese Gruppe liefert den Formaldehyd. Beim Hydrochlorothiazid öffnet die Hydrolyse den Thiadiazinring. Zurück bleibt das offenkettige Disulfonamid. Auch Metamizol-Natrium setzt beim Erwärmen mit verdünnter Salzsäure Formaldehyd frei. Seine Spaltgruppe ist eng verwandt, aber kein echtes Aminal (siehe Metamizol).
Das Erkennen der \(\ce{N-CH2-N}\)-Gruppe als Formaldehydquelle ist ein Examensklassiker, vor allem an den Formeln von Hexetidin und Primidon. Entscheidend ist, dass beide Nachbarn der Methylengruppe Stickstoffatome sind.
Aminal-Methylengruppe erkennen
In Skelettformeln steht die gesuchte \(\ce{CH2}\)-Gruppe oft nur als unbeschriftete Ecke im Ring. So gehst du vor:
- Jede \(\ce{CH2}\)-Gruppe suchen, auch nackte Ringecken ohne Substituent.
- Beide direkten Nachbaratome prüfen: Beide müssen Stickstoff sein.
- Die Art des Stickstoffs ist gleichgültig: Amin, Amid-N oder Sulfonamid-N zählen alle.
- Benachbarte Carbonyl-, Ether- oder Estergruppen machen aus einer Methylgruppe keine Formaldehydquelle.
Der letzte Punkt trennt die echten Fälle von ähnlich aussehenden. Diazepam trägt zwar eine N-Methylgruppe und eine Ring-\(\ce{CH2}\)-Gruppe. Diese steht aber zwischen Carbonylkohlenstoff und Imin-N, also nicht zwischen zwei Stickstoffatomen. Diazepam liefert deshalb keinen Formaldehyd. Ebenso verhält es sich bei Methylphenidat: Sein Methylester spaltet bei der Hydrolyse Methanol ab, keinen Formaldehyd. Auch Methoxygruppen am Aromaten, etwa in 4-Hydroxy-3-methoxybenzamid, bleiben als Ether erhalten. Die Amidspaltung setzt dort Ammoniak frei (siehe Amidhydrolyse).
Formaldehyd entsteht nur dort, wo ein Kohlenstoff mit zwei Wasserstoffen auf der Oxidationsstufe eines Aldehyds steht. Eine \(\ce{O-CH3}\)-Gruppe liefert Methanol, eine \(\ce{N-CH2-N}\)-Gruppe liefert Formaldehyd.
Metamizol
Metamizol-Natrium ist ein Pyrazolon-Analgetikum. Am Stickstoff in Position 4 trägt es eine Methylgruppe und eine \(\ce{CH2-SO3^-}\)-Gruppe. Diese Aminomethansulfonat-Gruppe \(\ce{N-CH2-SO3^-}\) ist formal das Kondensationsprodukt aus Amin, Formaldehyd und Hydrogensulfit. Die Methylengruppe steht hier zwischen Stickstoff und Schwefel.
In Metamizol sitzt die \(\ce{CH2}\)-Gruppe zwischen N und S, nicht zwischen zwei N. Sie verhält sich bei saurer Hydrolyse aber wie ein Aminal und setzt Formaldehyd frei, zusätzlich Schwefeldioxid.
Freisetzung von Schwefeldioxid
Beim Erwärmen mit verdünnter Salzsäure zerfällt die Gruppe in drei Teile. Das Amin bleibt als 4-Methylaminophenazon zurück. Die Methylengruppe geht als Formaldehyd ab, der Sulfonatrest als Schwefeldioxid:
\[\ce{R-N(CH3)-CH2-SO3^- + H+ -> R-NH-CH3 + HCHO + SO2 ^}\]
Das entweichende Gas prüft man mit Kaliumiodat-Stärke-Papier. Schwefeldioxid reduziert Iodat zu Iod. Das Iod bildet mit Stärke den bekannten Einschlusskomplex, das Papier färbt sich blau:
\[\ce{5 SO2 + 2 IO3^- + 4 H2O -> I2 + 5 SO4^2- + 8 H+}\]
Der Nachweis beruht also auf der reduzierenden Wirkung des Schwefels in der Oxidationsstufe +4. Schwefeltrioxid und Schwefelsäure enthalten Schwefel bereits in der Stufe +6. Sie können Iodat nicht reduzieren und sind daher nicht für die Blaufärbung verantwortlich. Mehr zu Sulfit und Schwefeldioxid findest du bei den Schwefelanionen.
Aminomethansulfonat-Gruppe erkennen
An der Formel von Metamizol-Natrium suchst du die Kette \(\ce{N-CH2-SO3^- Na+}\) am Pyrazolonring. Sie liefert beide flüchtigen Spaltprodukte: Formaldehyd aus der Methylengruppe und Schwefeldioxid aus dem Sulfonat. Am Stickstoff bleibt nur eine Methylgruppe, die im 4-Methylaminophenazon gebunden bleibt. Ein flüchtiges Amin wie Dimethylamin entsteht deshalb nicht. Auch Anilin wird nicht frei, denn das Phenyl-N ist fest in den Pyrazolonring eingebaut. Eine Acetylgruppe besitzt Metamizol nicht, Essigsäure tritt bei dieser Prüfung folglich nicht auf.
Quiz
Aussage 1
Diazepam setzt bei saurer Hydrolyse Formaldehyd frei, weil es eine N-Methylgruppe trägt.
Diazepam liefert keinen Formaldehyd. Seine Ring-\(\ce{CH2}\)-Gruppe steht zwischen Carbonyl-C und Imin-N, eine \(\ce{N-CH2-N}\)-Gruppe fehlt.
Aussage 2
Die Blaufärbung von Kaliumiodat-Stärke-Papier über erwärmtem Metamizol-Natrium in Salzsäure zeigt Schwefeltrioxid an.
Das Gas ist Schwefeldioxid. Nur Schwefel der Stufe +4 reduziert Iodat zu Iod, das mit Stärke blau wird.
Aussage 3
Die Aminomethansulfonat-Gruppe von Metamizol-Natrium liefert mit verdünnter Salzsäure sowohl Formaldehyd als auch Schwefeldioxid.
Die Methylengruppe geht als Formaldehyd, der Sulfonatrest als \(\ce{SO2}\) ab; zurück bleibt 4-Methylaminophenazon.
Aussage 4
Aromatische Methoxygruppen werden bei saurer Hydrolyse zu Formaldehyd gespalten.
Methoxygruppen bleiben als Ether erhalten, Methylester liefern Methanol. Formaldehyd stammt nur aus Gruppen wie \(\ce{N-CH2-N}\).
Aussage 5
Bei der sauren Hydrolyse von Hydrochlorothiazid entstehen Formaldehyd und 4-Amino-6-chlorbenzol-1,3-disulfonamid.
Die \(\ce{CH2}\)-Gruppe an C-3 liegt zwischen zwei N-Atomen. Die Hydrolyse öffnet den Ring und setzt sie als Formaldehyd frei.
Aussage 6
Lymecyclin setzt beim Erhitzen in phosphorsaurer Lösung Formaldehyd aus seiner \(\ce{-NH-CH2-NH-}\)-Brücke frei.
Die Methylenbrücke zwischen Tetracyclin-Carboxamid und Lysin ist eine Aminalgruppe.
Aussage 7
In Hexetidin steht die Formaldehyd liefernde Methylengruppe zwischen den beiden Stickstoffatomen des Hexahydropyrimidinrings.
Die C-2-Position des Rings ist eine \(\ce{N-CH2-N}\)-Aminalgruppe, die bei der Spaltung in Schwefelsäure Formaldehyd freisetzt.
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