Grenzprüfung auf Schwermetalle und Elementverunreinigungen
Wie das Arzneibuch Schwermetallspuren über eine Sulfidfällung gegen eine Bleireferenz begrenzt und wie ICH Q3D Elementverunreinigungen nach Toxizität einteilt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Schwermetall-Grenzprüfung vergleicht die Färbung der Untersuchungslösung mit einer gleich behandelten Referenzlösung und begrenzt so toxische und zersetzungsfördernde Metallspuren.
- Mit Thioacetamid oder Natriumsulfid fallen die Schwermetalle als Sulfide aus, nicht als Sulfate.
- Leitsubstanz ist Blei: Die Referenz enthält \(\ce{Pb^2+}\), die Probe besteht, wenn sie nicht stärker gefärbt ist als die Referenz.
- Die Blindprobe muss schwächer gefärbt sein als die Referenz, eine Variante bewertet den Sulfidfleck auf einem Membranfilter.
- Nach ICH Q3D gehören As und Cd zu Klasse 1, Co und Ni zu Klasse 2A, Eisen ist nicht klassifiziert.
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Worum es geht
Arzneistoffe dürfen Spuren von Schwermetallen nur bis zu einem festgelegten Grenzwert enthalten. Klassisch prüft das Arzneibuch das über eine Sulfidfällung. Die toxikologische Bewertung einzelner Elemente folgt heute der Leitlinie ICH Q3D.
Grenzprüfung mit Referenzlösung
Eine Grenzprüfung misst keinen Gehalt. Sie klärt nur, ob eine Verunreinigung einen Grenzwert überschreitet. Dazu behandelt man die Untersuchungslösung und eine Referenzlösung mit bekanntem Gehalt genau gleich und vergleicht die Färbung. Eine Blindprobe enthält nur die Reagenzien. Sie zeigt, wie stark diese allein färben.
Schwermetalle begrenzt man aus zwei Gründen. Sie sind toxisch. Außerdem können sie als Katalysatoren die Zersetzung von Arzneistoffen beschleunigen.
Sulfidfällung und Bleireferenz
Die Lösungen werden auf pH 3,5 gepuffert und mit Thioacetamid versetzt. Es hydrolysiert und setzt Schwefelwasserstoff frei:
\[\ce{CH3CSNH2 + 2 H2O -> CH3COO- + NH4+ + H2S}\]
Die Schwermetallionen fallen als dunkle Sulfide aus. Statt Thioacetamid kann auch Natriumsulfid das Sulfid liefern. Erfasst werden Haupt- und Nebengruppenmetalle, etwa Blei, Kupfer, Quecksilber und Cadmium. Anders als beim Dithizon-Nachweis auf Blei entsteht kein Chelatkomplex, denn die Prüfung beruht allein auf der Fällung.
Leitsubstanz ist Blei. Die Referenzlösung enthält \(\ce{Pb^2+}\) in definierter Konzentration und wird ebenfalls mit Thioacetamid behandelt:
\[\ce{Pb^2+ + H2S -> PbS v + 2 H+}\]
Der Puffer schafft in allen Lösungen gleiche Fällungsbedingungen. Erdalkaliionen muss er nicht ausschalten, denn sie bilden keine schwerlöslichen Sulfide.
Eine Variante filtriert die Lösung nach der Fällung durch ein Membranfilter. Bewertet wird dann der Sulfidfleck auf dem Filter. So sammelt sich der Niederschlag auf kleiner Fläche.
Für die Bewertung gilt trotz gleicher Behandlung aller Lösungen:
- Blindprobe: muss schwächer gefärbt sein als die Referenz.
- Referenzlösung: liefert den Maßstab.
- Untersuchungslösung: bestanden, wenn sie nicht stärker gefärbt ist als die Referenz.
Sulfid statt Sulfat, Blei statt Bismut: Die Probe darf höchstens so dunkel sein wie die Bleireferenz.
Elementklassen nach ICH Q3D
Die Leitlinie ICH Q3D ordnet Elementverunreinigungen nach ihrer Toxizität und nach der Wahrscheinlichkeit ihres Vorkommens. Für klassifizierte Elemente legt sie eine tolerierbare Tagesdosis fest, die PDE (permitted daily exposure). Bestimmt werden die Elemente einzeln, meist instrumentell, etwa mit ICP-OES.
| Klasse | Einordnung | Beispiele |
|---|---|---|
| 1 | stark toxisch | As, Cd, Hg, Pb |
| 2A | toxisch je nach Applikationsweg, häufig | Co, Ni, V |
| 2B | wie 2A, aber selten | Pd, Pt, Se, Tl |
| 3 | geringe orale Toxizität | Cu, Cr, Li, Sn |
| ohne Klasse | geringe Toxizität, keine PDE | Fe, Zn, Mg, Ca |
Eisen ist wegen seiner geringen Toxizität also gar nicht toxikologisch klassifiziert.
Quiz
Aussage 1
Bei der Schwermetall-Grenzprüfung fallen die Metalle nach Zusatz von Thioacetamid als Sulfate aus.
Thioacetamid setzt \(\ce{H2S}\) frei, die Metalle fallen als Sulfide aus.
Aussage 2
Eisen gehört nach ICH Q3D wegen seiner Toxizität zur Klasse 2A.
Eisen ist wegen geringer Toxizität nicht toxikologisch klassifiziert, Klasse 2A umfasst etwa Cobalt und Nickel.
Aussage 3
Die Untersuchungslösung besteht die Prüfung, wenn sie höchstens so stark gefärbt ist wie die mit Thioacetamid behandelte Blei(II)-Referenzlösung.
Maßstab ist die Bleireferenz, die Probe darf nicht stärker gefärbt sein.
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