Stöchiometrie basischer Heterocyclen und Piperazine
Wie viele Stickstoffatome von Coffein, Theophyllin, Cinnarizin, Trimethoprim und den Sartanen in wasserfreier Essigsäure ein Proton aufnehmen und was das für den Perchlorsäureverbrauch bedeutet.
Das Wichtigste in Kürze
- Bei basischen Heterocyclen bestimmt die Zahl protonierbarer Stickstoffatome in wasserfreier Essigsäure den Perchlorsäureverbrauch und damit das Titrationsäquivalent.
- Coffein wird in Eisessig (mit Acetanhydrid/Toluol) nur an N9 protoniert und verbraucht ein Äquivalent \(\ce{HClO4}\), ohne vorherige Hydrolyse zu Coffeidin.
- Cinnarizin und Flunarizin werden an beiden Piperazin-N protoniert; Cinnarizin verbraucht in Essigsäure/Butan-2-on gegen Naphtholbenzein zwei Äquivalente.
- Trimethoprim wird am Ring-N1 zum Amidinium-Ion protoniert und 1:1 potentiometrisch titriert, nicht zum Dikation.
- Bei Losartan-Kalium werden Tetrazolid und Imidazol protoniert, bei Candesartancilexetil am ersten Wendepunkt nur der Benzimidazol-N.
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Worum es geht
Viele Arzneistoffe tragen mehrere Stickstoffatome, doch nicht jedes nimmt in wasserfreier Essigsäure ein Proton auf. Die Zahl der protonierten Zentren legt den Perchlorsäureverbrauch fest und damit jede Gehaltsberechnung. Das Werkzeug dafür kennst du aus Basische Zentren an Strukturformeln erkennen. Hier wendest du es auf Heterocyclen mit mehreren Stickstoffatomen an.
Coffein und Xanthine
Coffein ist 1,3,7-Trimethylxanthin. Von seinen vier Stickstoffatomen ist nur eines basisch. N1 und N3 sind amidartig, denn ihr freies Elektronenpaar ist mit den benachbarten Carbonylgruppen konjugiert. N7 ist pyrrolartig, sein Elektronenpaar gehört zum aromatischen Sextett des Imidazolrings. Übrig bleibt N9, ein pyridinartiger Imin-Stickstoff mit freiem sp²-Elektronenpaar.
Auch N9 ist nur sehr schwach basisch. Der elektronenziehende Dioxopyrimidin-Teil zieht Elektronendichte ab. In Wasser ist Coffein deshalb nicht titrierbar. In wasserfreier Essigsäure bildet Perchlorsäure dagegen das Acetacidium-Ion, eine weit stärkere Säure als \(\ce{H3O+}\) (siehe Perchlorsäuretitration in wasserfreier Essigsäure). Sie protoniert auch so schwache Basen vollständig:
\[\ce{C8H10N4O2 + HClO4 -> C8H11N4O2+ + ClO4-}\]
Man löst Coffein in Eisessig und verdünnt mit Acetanhydrid und Toluol. Acetanhydrid bindet Restwasser, Toluol senkt die Polarität und schärft den Potentialsprung. Coffein verbraucht genau ein Äquivalent Perchlorsäure je Mol. Dass Coffein dabei als einwertige Base über N9 reagiert, wird im Examen gerne gefragt. Achte darauf, N9 sicher vom pyrrolartigen N7 zu unterscheiden.
Das intakte Molekül reagiert direkt, eine vorherige Hydrolyse zu Coffeidin ist unnötig. Auch in stärker sauren Medien wie Ameisensäure bleibt es überwiegend beim Monokation. Als Säure lässt sich Coffein nicht bestimmen, denn alle NH-Positionen sind methyliert. Eine Titration mit Tetrabutylammoniumhydroxid in DMF fände also keine acide Gruppe.
Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) fehlt die Methylgruppe an N7. Basisch bleibt wieder N9. Theophyllin lässt sich daher als schwache Base in Ameisensäure/Acetanhydrid mit Perchlorsäure titrieren. Sein acides N7-H erlaubt zusätzlich eine alkalimetrische Bestimmung, etwa per Argentoalkalimetrie. Beide Wege sind richtig, sie erfassen nur verschiedene Zentren.
Piperazine
Cinnarizin und Flunarizin sind 1,4-disubstituierte Piperazine. Ein Stickstoff trägt einen Benzhydryl-Rest, bei Flunarizin mit zwei 4-Fluorphenylringen. Der andere trägt einen Cinnamyl-Rest. Beide Stickstoffatome sind tertiäre aliphatische Amine. Die Arylringe hängen jeweils über ein sp³-Kohlenstoffatom am Stickstoff. Das Elektronenpaar wird deshalb nicht in einen Aromaten delokalisiert wie bei einem Anilin.
In Wasser liegen die beiden Basizitätskonstanten weit auseinander. Das zweite Proton wird schwerer aufgenommen, weil die positive Ladung am Nachbar-N es abstößt. In wasserfreier Essigsäure ist die Perchlorsäure aber stark genug für beide Stufen. Der nivellierende Effekt des Lösungsmittels macht aus beiden Stickstoffen titrierbare Zentren:
\[\ce{C26H28N2 + 2 HClO4 -> C26H30N2^2+ + 2 ClO4-}\]
Cinnarizin wird in einem Gemisch aus wasserfreier Essigsäure und Butan-2-on (Ethylmethylketon) gelöst. Man titriert mit Perchlorsäure 0,1 mol/L gegen Naphtholbenzein. Der Verbrauch entspricht zwei Äquivalenten je Mol. Flunarizin verhält sich gleich und wird in Eisessig als zweiwertige Base titriert.
Besonders prüfungsrelevant: Cinnarizin verbraucht in Essigsäure/Butan-2-on gegen Naphtholbenzein zwei Äquivalente Perchlorsäure, weil beide Piperazin-N tertiäre aliphatische Amine sind. Wer nur ein Äquivalent ansetzt, erhält ein doppelt so großes Titrationsäquivalent.
Die Stöchiometrie fließt direkt in die Gehaltsberechnung ein:
- Maßlösung: 1 mL Perchlorsäure 0,1 mol/L enthält 0,1 mmol \(\ce{HClO4}\).
- Stöchiometrie: Bei zwei Äquivalenten je Mol entspricht das 0,05 mmol Cinnarizin.
- Titrationsäquivalent: 0,05 mmol · 368,5 g/mol = 18,43 mg Cinnarizin je mL.
- Gehalt: Verbraucht eine Probe 7,50 mL, enthält sie 7,50 · 18,43 mg = 138,2 mg Cinnarizin.
Die Strukturformel verrät noch mehr. Die Cinnamyl-Doppelbindung ist ein Alken. Sie addiert Brom und entfärbt Bromwasser oder Kaliumpermanganat-Lösung. Aus einer Formel lassen sich so Titrierbarkeit und Nachweisreaktion zugleich ableiten.
Trimethoprim
Trimethoprim ist ein 2,4-Diaminopyrimidin mit einem 3,4,5-Trimethoxybenzyl-Rest. Es bietet zwei Ring-Stickstoffe und zwei exocyclische Aminogruppen an. Die Aminogruppen sind aber amidinartig, ihr Elektronenpaar ist in den Ring delokalisiert. Protoniert wird der Ring-Stickstoff N1. Das Kation ist ein mesomeriestabilisiertes Amidinium-Ion, die Ladung verteilt sich auf N1 und die 2-Aminogruppe.
Ein zweites Proton müsste in dieses bereits positive System, das gelingt in Eisessig nicht. Anders als die zwei NH₂-Gruppen vermuten lassen, entsteht also kein Dikation. Trimethoprim wird in Eisessig mit Perchlorsäure potentiometrisch im Verhältnis 1:1 titriert. Mit 290,3 g/mol entspricht 1 mL Maßlösung 0,1 mol/L dann 29,03 mg.
Sartane
Sartane kombinieren basische Stickstoffzentren mit einer aciden Tetrazolgruppe. Welche Maßlösung welche Gruppe erfasst, behandelt Amphotere Analyten. Hier zählt nur, was in Eisessig ein Proton von der Perchlorsäure aufnimmt.
Irbesartan trägt einen spirocyclischen Imidazolinonring. Sein Imin-Stickstoff gehört zu einem Amidin-System (N=C–N) und wird bevorzugt protoniert. Das Kation ist wie bei Trimethoprim als Amidinium-Ion delokalisiert. Der Carbonyl-Sauerstoff des Lactams ist deutlich schwächer basisch. Auch die Ring-N des Tetrazols sind weniger basisch als der Amidin-N.
Losartan-Kalium liegt als Salz vor. Das Tetrazolid-Anion ist eine Anionbase und nimmt ein Proton auf. Dazu kommt der Imidazolring. Candesartancilexetil trägt dagegen ein neutrales NH-Tetrazol, das in Eisessig nicht erfasst wird. Am ersten Wendepunkt erscheint nur der basische Benzimidazol-Stickstoff. Man titriert sofort nach dem Lösen, damit der Cilexetil-Ester nicht hydrolysiert und keine Hydrolyseprodukte mittitriert werden.
| Sartan | protoniertes Zentrum | nicht erfasst | Äquivalente |
|---|---|---|---|
| Irbesartan | Amidin-Imin-N des Imidazolinons | Carbonyl-O, Tetrazol-N | 1 |
| Losartan-Kalium | Tetrazolid-Anion und Imidazol-N | – | 2 |
| Candesartancilexetil | Benzimidazol-N (erster Wendepunkt) | neutrales NH-Tetrazol | 1 |
Ein Tetrazol zählt in Eisessig nur als Anion. Das Tetrazolid wird protoniert, das neutrale NH-Tetrazol bleibt unberührt.
Quiz
Aussage 1
Irbesartan wird in wasserfreier Essigsäure bevorzugt am Carbonyl-Sauerstoff seines Imidazolinonrings protoniert.
Bevorzugt protoniert wird der Imin-Stickstoff des Amidin-Systems. Carbonyl-O und Tetrazol-N sind schwächer basisch.
Aussage 2
Flunarizin wird in Eisessig mit Perchlorsäure als zweiwertige Base titriert.
Wie bei Cinnarizin werden beide Piperazin-Stickstoffatome protoniert.
Aussage 3
Weil der Benzhydryl-Rest die Basizität aufhebt, verbraucht Cinnarizin gegen Naphtholbenzein nur ein Äquivalent Perchlorsäure.
Der Benzhydryl-Rest hängt über ein sp³-C am Stickstoff. Beide Piperazin-N bleiben tertiäre aliphatische Amine, Cinnarizin verbraucht zwei Äquivalente.
Aussage 4
Trimethoprim wird in Eisessig an seinen beiden Aminogruppen zum Dikation protoniert und verbraucht zwei Äquivalente Perchlorsäure.
Protoniert wird nur der Ring-Stickstoff N1 zum mesomeriestabilisierten Amidinium-Ion. Die Titration verläuft 1:1.
Aussage 5
Coffein nimmt bei der Titration mit Perchlorsäure in Eisessig ein Proton am Imin-Stickstoff N9 auf und verbraucht ein Äquivalent Maßlösung je Mol.
N1 und N3 sind amidartig, N7 ist pyrrolartig. Nur das pyridinartige N9 wird protoniert.
Aussage 6
Bei der Titration von Losartan-Kalium mit Perchlorsäure in wasserfreier Essigsäure werden sowohl das Tetrazolid-Anion als auch der Imidazolring protoniert.
Das Tetrazolid wirkt als Anionbase, dazu kommt der basische Imidazol-Stickstoff.
Aussage 7
Damit Coffein mit Perchlorsäure titrierbar wird, muss es zuvor zu Coffeidin hydrolysiert werden.
Das intakte Coffein wird direkt in Eisessig, auch mit Acetanhydrid/Toluol, als einwertige Base titriert.
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