Argentoalkalimetrie terminaler Alkine und NH-acider Stoffe
Wie Silbernitrat schwache CH- und NH-Säuren in eine äquivalente Menge Salpetersäure überführt, die sich mit Natronlauge titrieren lässt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Argentoalkalimetrie titriert die Säure, die ein schwach CH- oder NH-acider Analyt bei der Silbersalzbildung mit \(\ce{AgNO3}\) freisetzt, mit NaOH als Maßlösung.
- Terminale Alkine wie Ethinylestradiol, Norethisteron und Lynestrenol bilden ein Silberacetylid und setzen je Mol ein Mol \(\ce{HNO3}\) frei.
- Erfasst wird nur das Alkin-H der 17α-Ethinylgruppe, nicht das tertiäre 17-OH und nicht das phenolische 3-OH.
- Theophyllin ist eine schwache NH-Säure (N-7), wird erst mit \(\ce{Ag+}\) titrierbar, reagiert 1:1 mit NaOH und wird gegen Bromthymolblau titriert.
- Phenytoin wird in Pyridin nach Silbernitratzusatz mit NaOH titriert, Trimethoprim dagegen ist basisch und nicht argentoalkalimetrisch bestimmbar.
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Worum es geht
Manche Arzneistoffe tragen ein so schwach acides H, dass sie sich in Wasser nicht direkt alkalimetrisch titrieren lassen. Die Argentoalkalimetrie löst das mit einem Zusatz von Silbernitrat. Sie ist die klassische Gehaltsbestimmung für Ethinylsteroide wie Ethinylestradiol, für Theophyllin und für Phenytoin.
Prinzip
Ein CH- oder NH-acides H mit hohem pKs liefert keinen auswertbaren Sprung in der Titrationskurve (siehe Titrierbarkeit aus der Struktur). Silber-Ionen helfen hier. Sie binden das deprotonierte Anion fest als Silberverbindung. Damit ziehen sie das Gleichgewicht ganz auf die Seite des freigesetzten Protons.
\[\ce{R-H + Ag+ -> R-Ag + H+}\]
Da man Silber als Silbernitrat zusetzt, entsteht formal Salpetersäure. Aus der schwachen Säure wird so eine äquivalente Menge starker Säure. Diese titriert man mit Natronlauge.
\[\ce{HNO3 + NaOH -> NaNO3 + H2O}\]
Man kann sich Silber wie einen Zwischenhändler vorstellen. Es nimmt dem Analyten das Proton ab und reicht es als gut titrierbare Mineralsäure weiter.
Alkalimetrische Titration der Säure, die ein CH- oder NH-acider Analyt bei der Bildung eines Silbersalzes mit überschüssigem \(\ce{AgNO3}\) freisetzt. Je reagierendem H wird ein Äquivalent NaOH verbraucht.
In der Argentometrie ist Silbernitrat die Maßlösung, etwa bei der Fällungstitration von Halogeniden. In der Argentoalkalimetrie setzt man \(\ce{AgNO3}\) nur als Reagenz im Überschuss zu, die Maßlösung ist NaOH.
Terminale Alkine
Ein terminales Alkin trägt am Ende der Dreifachbindung ein H. Das sp-hybridisierte Kohlenstoffatom hält das Bindungselektronenpaar nah am Kern. Deshalb ist dieses H CH-acide, wenn auch nur schwach (pKs um 25). Mit Silber-Ionen bildet es ein schwerlösliches Silberacetylid und setzt dabei ein Proton frei.
\[\ce{R-C#CH + AgNO3 -> R-C#C-Ag v + HNO3}\]
Pharmazeutisch wichtig sind die Steroide mit 17α-Ethinylgruppe: Ethinylestradiol, Norethisteron und Lynestrenol. Pro Mol Steroid entsteht ein Mol Salpetersäure. Der NaOH-Verbrauch entspricht also 1:1 der Stoffmenge des Analyten.
Erfasst wird nur das Alkin-H. Die tertiäre Alkoholgruppe an C-17 bildet mit Silber kein Alkoholat und gibt kein Proton ab. Auch das phenolische 3-OH von Ethinylestradiol bleibt unbeteiligt. Es ist zwar saurer als das Alkin-H, wird aber nicht vom Silber gebunden und ist für den Umschlag am Neutralpunkt zu schwach.
So findest du an einer Steroidformel das titrierbare Proton:
- Suche C-17 im Fünfring D.
- Prüfe, ob dort neben der OH-Gruppe eine Dreifachbindung steht, die mit H endet (\(\ce{-C#CH}\)).
- Nur dieses endständige H wird erfasst, die OH-Gruppen an C-3 und C-17 nicht.
- Fehlt die Ethinylgruppe wie bei Estradiol oder Progesteron, ist die Methode nicht anwendbar. Ein innenständiges Alkin ohne H reagiert ebenfalls nicht.
Xanthine und Phenytoin
Dasselbe Prinzip gilt für NH-acide Heterocyclen. Theophyllin (1,3-Dimethylxanthin) trägt am N-7 ein acides H. Es ist eine NH-Säure, aber keine starke, ihr pKs liegt um 8,6. In wässriger Lösung wird es deshalb erst in Gegenwart von Silber-Ionen alkalimetrisch titrierbar.
\[\ce{C7H8N4O2 + AgNO3 -> C7H7AgN4O2 + HNO3}\]
Die Stöchiometrie ist 1:1. Ein Mol Theophyllin setzt ein Mol Protonen frei und verbraucht ein Mol NaOH. Als Indikator dient Bromthymolblau, das zwischen pH 6,0 und 7,6 von Gelb nach Blau umschlägt. Ein Umschlag am Neutralpunkt passt, weil man eine starke Säure titriert. Im deutlich alkalischen Bereich fiele außerdem überschüssiges Silber als Silberoxid aus.
Diese Bestimmung wird im Examen gerne gefragt: Die schwache NH-Säure Theophyllin wird erst nach \(\ce{AgNO3}\)-Zusatz titrierbar, 1 mol Theophyllin entspricht 1 mol NaOH, Indikator ist Bromthymolblau. Achte darauf, dass NaOH die Maßlösung ist und Silbernitrat nur das Reagenz.
Für die Gehaltsberechnung folgt daraus ein einfaches Titrationsäquivalent. Mit \(M\) = 180,2 g/mol entspricht 1 mL NaOH 0,1 mol/L genau 18,02 mg Theophyllin. Verbraucht eine Probe 9,50 mL, enthält sie 171,2 mg Theophyllin.
Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) trägt das acide H am N-1. Es ist eine noch schwächere NH-Säure und viel schwächer als Essigsäure. Silber bildet auch hier eine Silberverbindung und setzt eine äquivalente Protonenmenge frei. Das Puringerüst bleibt dabei intakt, der Ring wird nicht geöffnet.
Phenytoin ist ein Hydantoin mit acider Imid-NH-Gruppe. Weil es in Wasser kaum löslich ist, löst man es in Pyridin. Nach Zusatz von Silbernitrat titriert man die freigesetzte Säure mit Natronlauge. Nichtwässrig lässt sich Phenytoin auch mit Tetrabutylammoniumhydroxid bestimmen.
Anders als die Xanthine reagiert Trimethoprim nicht auf diese Weise. Seine beiden Aminogruppen am Pyrimidinring sind basisch und geben an Silber kein Proton ab. Trimethoprim bestimmt man deshalb als Base mit Perchlorsäure.
Quiz
Aussage 1
Lynestrenol lässt sich argentoalkalimetrisch bestimmen, weil es eine 17α-Ethinylgruppe trägt.
Das endständige H der Ethinylgruppe bildet mit Silber ein Acetylid und setzt äquivalent Salpetersäure frei.
Aussage 2
Bei der argentoalkalimetrischen Bestimmung von Ethinylestradiol werden das Alkin-H und das phenolische 3-OH gemeinsam erfasst.
Nur das terminale Alkin-H reagiert mit \(\ce{Ag+}\) zum Silberacetylid. Das phenolische 3-OH bleibt unbeteiligt.
Aussage 3
Die nach Silbernitratzusatz freigesetzte Säure wird bei Theophyllin mit Natronlauge gegen Bromthymolblau titriert.
Titriert wird eine starke Säure, deshalb passt ein Indikator mit Umschlag um den Neutralpunkt wie Bromthymolblau.
Aussage 4
Bei der argentoalkalimetrischen Gehaltsbestimmung von Theophyllin verbraucht 1 mol Theophyllin 1 mol NaOH.
Die Silbersalzbildung am N-7 setzt pro Mol Theophyllin ein Mol Protonen frei, die Stöchiometrie ist 1:1.
Aussage 5
Trimethoprim wird über seine Aminogruppen nach Silbernitratzusatz als NH-acide Verbindung mit Natronlauge titriert.
Die Aminogruppen von Trimethoprim sind basisch und geben an Silber kein Proton ab. Trimethoprim bestimmt man als Base mit Perchlorsäure.
Aussage 6
Bei der Argentoalkalimetrie dient Silbernitrat als Maßlösung, deren Verbrauch man abliest.
Silbernitrat wird nur als Reagenz im Überschuss zugesetzt. Maßlösung ist Natronlauge, die die freigesetzte Salpetersäure titriert.
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