Membrantransport, osmotische Pumpe und Lösungsgeschwindigkeit
Wie Stoffe Schicht für Schicht durch Membranen diffundieren, warum eine osmotische Pumpentablette mit konstanter Rate freisetzt und wovon die Lösungsgeschwindigkeit fester Arzneistoffe abhängt.
Das Wichtigste in Kürze
- Das Schichtenmodell beschreibt Diffusion durch eine Membran als Weg durch Donorlösung, Grenzschicht, Membran, Grenzschicht und Akzeptorlösung.
- Im Fließgleichgewicht ist der Stoffstrom in allen Schichten gleich, die Konzentration fällt in jeder Schicht linear ab und springt an der Membran gemäß Verteilungskoeffizient.
- Die osmotische Pumpentablette setzt mit konstanter Rate frei (nullte Ordnung), weil \(\frac{dm}{dt} \sim \pi_Q - \pi_U\) konstant bleibt, solange der Kern gesättigte Lösung enthält.
- Größere Grenzfläche und kleinere Partikelgröße erhöhen die Lösungsgeschwindigkeit, ebenso eine raue, gut benetzbare Oberfläche.
- Die Lösungsgeschwindigkeit sinkt mit steigender Konzentration bis zur Sättigung und ist temperaturabhängig.
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Worum es geht
Arzneistoffe müssen sich lösen und Membranen passieren, bevor sie wirken können. Beides sind Diffusionsvorgänge, die sich mit demselben einfachen Modell aus ruhenden Schichten beschreiben lassen. Darauf beruhen Retardformen wie die osmotische Pumpentablette ebenso wie die Mikronisierung schwer löslicher Wirkstoffe.
Schichtenmodell und Fließgleichgewicht
Ein Arzneistoff, der durch eine Membran diffundiert, muss mehr überwinden als nur die Membran. Das Schichtenmodell zerlegt seinen Weg in hintereinanderliegende Zonen. Auf die gut durchmischte Donorlösung folgen eine ruhende Grenzschicht, die Membran, eine zweite Grenzschicht und schließlich die Akzeptorlösung. In jeder ruhenden Schicht wandern die Teilchen nur durch Diffusion nach dem 1. Fick’schen Gesetz.
An den Membranoberflächen springt die Konzentration. Der Stoff verteilt sich dort zwischen Wasser und Membranmaterial nach seinem Verteilungskoeffizienten. Ein lipophiler Stoff reichert sich deshalb in einer lipophilen Membran an.
Stationärer Zustand, in dem pro Zeit in jede Schicht genauso viel Stoff hineinströmt, wie sie verlässt. Die Konzentrationen ändern sich zeitlich nicht, obwohl ständig Stoff fließt.
Im Fließgleichgewicht fällt die Konzentration in jeder Schicht linear ab. Der Stoffstrom ist in allen Schichten gleich groß. Die Schicht mit dem größten Widerstand begrenzt ihn, ähnlich wie die engste Stelle einer Rohrleitung den Durchfluss.
Lässt eine Membran nur Wasser durch, den gelösten Stoff aber nicht, wandert stattdessen das Lösungsmittel. Das ist Osmose. Genau diesen Effekt nutzt die osmotische Pumpe.
Osmotische Pumpe
Die osmotische Pumpentablette hat einen Kern aus Arzneistoff und einem osmotisch wirksamen Hilfsstoff, etwa Natriumchlorid. Eine semipermeable Hülle umgibt ihn. Sie lässt Wasser hinein, den Arzneistoff aber nicht hinaus. Einziger Ausgang ist eine feine Laserbohrung.
Im Magen-Darm-Trakt strömt Wasser osmotisch in den Kern. Es löst Arzneistoff, bis eine gesättigte Lösung entsteht. Das einströmende Volumen drückt ebenso viel Lösung durch die Öffnung hinaus. Für die Freisetzungsrate gilt:
\[\frac{dm}{dt} \sim \pi_Q - \pi_U\]
Dabei ist \(\pi_Q\) der osmotische Druck der gesättigten Lösung im Kern und \(\pi_U\) der osmotische Druck der Umgebung. Solange ungelöster Feststoff im Kern liegt, bleibt die Lösung gesättigt. Dann sind \(\pi_Q\) und die Druckdifferenz konstant. Die Tablette gibt pro Zeit dieselbe Masse ab: eine Kinetik nullter Ordnung.
Nach einer kurzen Anlaufphase, in der Wasser eindringt, folgt ein langes Plateau. Ist der Feststoff aufgebraucht, verdünnt nachströmendes Wasser die Lösung. \(\pi_Q\) sinkt, und die Rate fällt ab.
Konstante Rate heißt: Rate gegen Zeit ergibt ein waagerechtes Plateau, freigesetzte Masse gegen Zeit eine ansteigende Gerade. Eine exponentiell fallende Rate gehört zur Kinetik erster Ordnung.
Lösungsgeschwindigkeit
Wie schnell sich ein Feststoff löst, beschreibt die Gleichung nach Noyes und Whitney. Sie überträgt das Schichtenmodell auf ein Partikel. Um jedes Korn liegt eine Grenzschicht, an seiner Oberfläche herrscht Sättigung. Grundlagen des Lösens stehen unter Lösen und Mischen.
\[\frac{dm}{dt} = \frac{D \cdot A}{h}\,(c_s - c)\]
Darin ist \(D\) der Diffusionskoeffizient (m²/s), \(A\) die Grenzfläche zwischen Feststoff und Lösungsmittel (m²) und \(h\) die Dicke der Grenzschicht (m). \(c_s\) ist die Sättigungskonzentration, \(c\) die schon erreichte Konzentration (kg/m³).
Grenzfläche und Partikelgröße
Die Lösungsgeschwindigkeit steigt mit der Grenzfläche \(A\). Zerkleinern vergrößert die Gesamtoberfläche bei gleicher Masse stark. Eine Kugel von 1 mm Durchmesser ergibt 1000 Kugeln von 0,1 mm. Deren Gesamtoberfläche ist zehnmal so groß.
Deshalb lösen sich kleinere Partikel schneller. Schwer lösliche Arzneistoffe wie Griseofulvin werden darum mikronisiert. Auch die Beschaffenheit der Oberfläche zählt. Eine raue oder poröse Oberfläche bietet mehr Kontakt als eine glatte. Eine schlecht benetzbare Oberfläche hält das Lösungsmittel fern und verkleinert die wirksame Grenzfläche.
Konzentration und Temperatur
Treibende Kraft ist die Differenz \(c_s - c\). Zu Beginn ist \(c\) klein, und das Lösen läuft am schnellsten. Mit jeder gelösten Portion schrumpft die Differenz, die Lösungsgeschwindigkeit sinkt. Bei Sättigung mit \(c = c_s\) wird sie null.
Die Lösungsgeschwindigkeit ist außerdem temperaturabhängig. Wärme erhöht \(D\), weil die Teilchen schneller wandern und die Viskosität sinkt. Bei den meisten Feststoffen steigt zudem \(c_s\). Beides beschleunigt das Lösen.
Quiz
Aussage 1
Bei gleicher Masse besitzt ein feines Pulver eine kleinere Gesamtoberfläche als wenige grobe Körner.
Zerkleinern vergrößert die Gesamtoberfläche. Darum lösen sich kleinere Partikel schneller.
Aussage 2
Eine osmotische Pumpentablette gibt ihren Arzneistoff mit konstanter Rate ab, solange im Kern noch ungelöster Feststoff vorliegt.
Der Feststoff hält die Kernlösung gesättigt, damit bleiben \(\pi_Q\) und die Differenz \(\pi_Q - \pi_U\) konstant. Das ergibt eine Freisetzung nullter Ordnung.
Aussage 3
Die Lösungsgeschwindigkeit eines Feststoffs nimmt mit steigender Konzentration des gelösten Stoffs ab und wird bei Sättigung null.
Treibende Kraft ist \(c_s - c\). Sie schrumpft mit wachsender Konzentration und verschwindet bei \(c = c_s\).
Aussage 4
Im Fließgleichgewicht ist der Stoffstrom durch die Membran größer als der Stoffstrom durch die angrenzenden Grenzschichten.
Im Fließgleichgewicht ist der Stoffstrom in allen Schichten gleich groß, sonst würden sich die Konzentrationen zeitlich ändern.
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