Gießverfahren und Verdrängungsfaktor
Wie Zäpfchen gegossen werden, warum der Wirkstoff einen Teil der Grundmasse verdrängt und wovon der Verdrängungsfaktor abhängt.
Das Wichtigste in Kürze
- Der Verdrängungsfaktor \(f\) gibt an, wie viel Gramm Grundmasse durch 1 g Arzneistoff verdrängt werden, und ist ein Massenverhältnis, keine Volumenangabe.
- Beim Gießverfahren wird die Schmelze leicht überfüllt in Formen gegossen und nach dem Erstarren abgestrichen. Der Eichwert ist die mittlere Masse eines Blindzäpfchens aus reiner Grundmasse.
- Bei Paracetamol mit \(f = 0{,}72\) verdrängt 1 g Wirkstoff 0,72 g Hartfett. Meist ist \(f < 1\), weil Arzneistoffe dichter als Hartfett sind, eine feste Obergrenze gibt es aber nicht.
- \(f\) ist keine Stoffkonstante: Er hängt von Dichte, Löslichkeit, Korngröße und Kristallform des Wirkstoffs sowie von der Grundmasse ab, nicht von der Gießform.
- Unter 5 mg Wirkstoff je Zäpfchen darf \(f = 1\) angenommen werden. Werte sind im DAC tabelliert oder lassen sich über Blindzäpfchen experimentell bestimmen.
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Worum es geht
In der Rezeptur werden Rektalzäpfchen meist gegossen, also als Schmelze in Formen mit festem Hohlraum gefüllt. Weil der Wirkstoff darin Platz beansprucht, passt weniger Grundmasse hinein. Der Verdrängungsfaktor beziffert diesen Effekt und ist die Grundlage, um etwa Paracetamol-Zäpfchen korrekt zu dosieren.
Gießverfahren
Beim Gießverfahren schmilzt man die Grundmasse, meist Hartfett, und arbeitet den Wirkstoff in die Schmelze ein. Anschließend füllt man die Masse in eine Gießform und lässt sie erstarren. Die Form gibt jedem Zäpfchen Gestalt und Volumen vor.
- Schmelzen: Das Hartfett wird schonend geschmolzen.
- Einarbeiten: Der Wirkstoff wird fein verteilt oder gelöst in die Schmelze gebracht. Wie man die Wirkstoffverteilung sichert, ist ein eigenes Thema.
- Ausgießen: Die Schmelze kommt unter Rühren in die Hohlräume, leicht überfüllt. Fett zieht sich beim Erstarren zusammen, der Überstand gleicht das aus.
- Erstarren und Abstreichen: Nach dem Festwerden streicht man den Überstand bündig ab.
Jede Gießform hat ihren eigenen Eichwert. Er beschreibt, wie viel reine Grundmasse ein Hohlraum tatsächlich fasst. Gängige Formen liegen bei etwa 1 g oder 2 g, der genaue Wert schwankt aber von Form zu Form.
Der Eichwert ist die mittlere Masse eines wirkstofffreien Blindzäpfchens aus reiner Grundmasse, gegossen in einer bestimmten Form. Man bestimmt ihn durch Gießen und Wiegen mehrerer Blindzäpfchen.
Hier liegt das Dosierproblem. Die Form legt ein Volumen fest, keine Masse. Gibt man Wirkstoff hinzu, nimmt dieser einen Teil des Hohlraums ein. Für Grundmasse bleibt weniger Platz.
Wer einfach Wirkstoff plus die volle Eichwert-Menge Fett je Zäpfchen ansetzt, behält am Ende Masse übrig. Jedes Zäpfchen enthält dann zu wenig Wirkstoff. Man muss also wissen, wie viel Grundmasse der Wirkstoff verdrängt. Die eigentliche Berechnung des Grundmassebedarfs folgt bei den Dosierverfahren für Suppositorien.
Definition
Der Verdrängungsfaktor \(f\) sagt, wie viel Gramm Grundmasse durch 1 g Arzneistoff verdrängt werden. Er ist damit ein Massenverhältnis. Physikalisch steckt zwar ein Volumeneffekt dahinter. Angegeben wird aber in Gramm, weil man in der Rezeptur wiegt und nicht abmisst.
\[f = \frac{m_{G}}{m_{W}}\]
\(m_{G}\): Masse der verdrängten Grundmasse in g, \(m_{W}\): Masse des Wirkstoffs in g. Der Faktor ist dimensionslos (g/g).
Ein Beispiel zur Deutung: Paracetamol hat in Hartfett \(f = 0{,}72\). 1 g Paracetamol verdrängt also 0,72 g Hartfett. Soll ein Zäpfchen 0,5 g Paracetamol enthalten, fehlen darin \(0{,}5 \cdot 0{,}72 = 0{,}36\) g Fett. In einer Form mit Eichwert 2,00 g bleiben 1,64 g Fett. Das fertige Zäpfchen wiegt dann 1,64 g + 0,5 g = 2,14 g.
Die Definition wird im Examen gerne gefragt: \(f\) gibt die Masse an Grundmasse in Gramm an, die 1 g Wirkstoff verdrängt. Achte darauf, dass es eine Massenangabe ist und keine Volumenangabe in Millilitern.
Warum ist \(f\) meist kleiner als 1? Die meisten Arzneistoffe sind dichter als Hartfett. Ein Gramm von ihnen nimmt daher weniger Raum ein als ein Gramm Fett. Für einen unlöslichen Wirkstoff entspricht \(f\) näherungsweise dem Dichteverhältnis von Grundmasse zu Wirkstoff. Paracetamol ist mit rund 1,3 g/cm³ deutlich dichter als Hartfett, das knapp unter 1 g/cm³ liegt. Das passt zu \(f = 0{,}72\).
Eine feste Obergrenze gibt es trotzdem nicht. Ist ein Wirkstoff leichter als die Grundmasse, wird \(f\) größer als 1. Die meisten Arzneistoffe liegen aber unter 1 und eben nicht zwischen 1,0 und 1,5.
Anders als der Verdrängungsfaktor gehört der Hausner-Faktor in die Pulvertechnologie. Er ist das Verhältnis von Stampf- zu Schüttdichte eines Haufwerks. Mit dem Dichteverhältnis von Wirkstoff zu Grundmasse oder dem Mehransatz bei Zäpfchen hat er nichts zu tun.
Einflussgrößen
Der Verdrängungsfaktor ist keine Stoffkonstante. Er gilt immer für ein Paar aus Wirkstoff und Grundmasse. Folgende Größen beeinflussen ihn:
- Dichte des Wirkstoffs und Dichte der Grundmasse
- Löslichkeit des Wirkstoffs in der Grundmasse
- Korngröße und Kristallform des Wirkstoffs
- Art der Grundmasse, etwa Hartfett oder eine hydrophile Grundmasse
Die Dichte wirkt direkt, wie im Abschnitt Definition gezeigt. Löst sich der Wirkstoff in der Grundmasse, lagern sich seine Moleküle zwischen die Fettmoleküle ein. Die Volumina addieren sich dann nicht einfach. Ein vollständig gelöster Wirkstoff hat deshalb nicht automatisch \(f = 1{,}0\). Korngröße und Kristallform bestimmen, wie dicht die Partikel in der Schmelze liegen und wie viel Raum sie tatsächlich beanspruchen.
Wechselt man die Grundmasse, ändern sich deren Dichte und das Lösevermögen für den Wirkstoff. Derselbe Arzneistoff hat daher in verschiedenen Grundmassen verschiedene Verdrängungsfaktoren.
Der Verdrängungsfaktor hängt vom Wirkstoff und von der Grundmasse ab, nie von der Gießform. Eine größere Form ändert den Eichwert, aber nicht, wie viel Fett ein Gramm Wirkstoff verdrängt.
Bei sehr niedrig dosierten Zäpfchen mit weniger als 5 mg Arzneistoff darf man \(f = 1\) annehmen. Die verdrängte Fettmenge liegt dann im Bereich weniger Milligramm. Bei 2 mg Wirkstoff und einem echten \(f\) von 0,5 betrüge der Fehler nur 1 mg je Zäpfchen. Das geht in der Wägegenauigkeit unter.
Für häufig verwendete Wirkstoffe und Grundmassen sind Verdrängungsfaktoren im DAC tabelliert. Fehlt ein Wert, lässt er sich experimentell bestimmen, auch in der Apotheke. Man vergleicht dazu die Masse von Blindzäpfchen mit der von wirkstoffhaltigen Zäpfchen aus derselben Form.
- Eichwert bestimmen: Blindzäpfchen aus reiner Grundmasse gießen und mittlere Masse ermitteln, zum Beispiel 2,00 g.
- Wirkstoffzäpfchen gießen: Zäpfchen mit bekanntem Wirkstoffgehalt herstellen und wiegen, etwa 2,25 g mit 0,45 g Wirkstoff.
- Fettanteil berechnen: Zäpfchenmasse minus Wirkstoff, hier 2,25 g − 0,45 g = 1,80 g.
- Faktor berechnen: Fehlende Grundmasse durch Wirkstoffmasse, hier (2,00 g − 1,80 g) / 0,45 g ≈ 0,44.
Das Balkendiagramm zeigt diese Massenbilanz. Die markierten 0,20 g Fett sind der Anteil, den 0,45 g Wirkstoff aus dem Hohlraum verdrängt haben.
Quiz
Aussage 1
Hat Paracetamol in Hartfett einen Verdrängungsfaktor von 0,72, fehlen pro Gramm Paracetamol 0,72 g Hartfett im Zäpfchen.
1 g Paracetamol verdrängt bei \(f = 0{,}72\) genau 0,72 g Grundmasse.
Aussage 2
Enthält ein Zäpfchen weniger als 5 mg Arzneistoff, darf der Verdrängungsfaktor als 1 angenommen werden.
Die verdrängte Fettmenge liegt dann im Bereich weniger Milligramm und ist vernachlässigbar.
Aussage 3
Ist ein Arzneistoff in der Grundmasse vollständig gelöst, beträgt sein Verdrängungsfaktor stets 1,0.
Gelöste Moleküle lagern sich zwischen die Fettmoleküle ein, die Volumina addieren sich nicht einfach. Auch für lösliche Wirkstoffe gilt daher nicht generell \(f = 1{,}0\).
Aussage 4
Der Verdrängungsfaktor gibt an, wie viele Milliliter Grundmasse durch 1 g Wirkstoff ersetzt werden.
\(f\) ist ein Massenverhältnis (g Grundmasse pro g Wirkstoff), keine Volumenangabe.
Aussage 5
Der Verdrängungsfaktor nennt die Masse an Grundmasse in Gramm, die 1 g Arzneistoff aus dem Zäpfchen verdrängt.
Genau so ist \(f\) definiert: verdrängte Grundmasse in g pro 1 g Wirkstoff.
Aussage 6
Derselbe Arzneistoff kann in Hartfett einen anderen Verdrängungsfaktor haben als in einer anderen Suppositoriengrundmasse.
\(f\) ist keine Stoffkonstante. Dichte und Lösevermögen der Grundmasse beeinflussen ihn, daher variiert er mit der Grundmasse.
Aussage 7
Gießt man dieselbe Rezeptur in eine 3-g-Form statt in eine 2-g-Form, ändert sich der Verdrängungsfaktor des Wirkstoffs.
Die Form ändert nur den Eichwert. Der Verdrängungsfaktor hängt von Wirkstoff und Grundmasse ab und ist unabhängig von der Gießform.
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