Manifeste und larvierte Inkompatibilitäten
Wie sich sichtbare und unsichtbare Unverträglichkeiten in Rezepturen unterscheiden und welche Kombinationen von Ionen, Grundlagen, Emulgatoren und Packmitteln nicht zusammenpassen.
Das Wichtigste in Kürze
- Eine Inkompatibilität ist eine unerwünschte Wechselwirkung zwischen Bestandteilen einer Zubereitung oder mit Packmittel und Gerät; manifeste sind wahrnehmbar, larvierte bleiben unsichtbar.
- Manifest sind Ausfällung, Gasbildung, Gelverflüssigung, Phasentrennung, Verfärbung und Geruchsveränderung; Volumenkontraktion von Ethanol und Wasser zählt nicht dazu.
- Larviert sind Sorption an Hydrogelbildner oder Kruken-Material und der Mizelleinschluss, der die wirksame Konservierungsmittelkonzentration senkt.
- Kationische Stoffe wie Benzalkoniumchlorid und Chlorhexidin sind mit anionischem Carmellose-Natrium und Carbomer inkompatibel, mit nichtionischer Hydroxyethylcellulose und Parabenen kompatibel.
- Lauromacrogol stört Wollwachsalkoholcreme, Polysorbat 60 wird von gerbstoffreichem Hamamelis-Extrakt inaktiviert, Sorbinsäure ist mit Carbomergel inkompatibel.
- Aluminiumtuben sind innen lackiert; Salicylsäure wird nicht mit Eisensieben gesiebt, weil Phenole farbige Eisenkomplexe bilden.
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Worum es geht
Eine Inkompatibilität ist eine unerwünschte Wechselwirkung zwischen den Bestandteilen einer Zubereitung oder mit Packmittel und Gerät. Manche zeigen sich sofort, andere bleiben unsichtbar und mindern trotzdem Wirkung oder Konservierung. Wer Rezepturen plant und auf Plausibilität prüft, muss beide Arten erkennen.
Manifeste Inkompatibilitäten
Eine manifeste Inkompatibilität erkennt man mit den Sinnen. Die Zubereitung verändert sich so, dass man es sieht, riecht oder fühlt.
Sichtbare oder wahrnehmbare Unverträglichkeit: Ausfällung eines gelösten Arzneistoffs, Gasbildung durch chemische Umsetzung, Verflüssigung eines Gels, Phasentrennung einer Emulsion, Verfärbung oder Geruchsveränderung.
Ein typisches Beispiel: Ein kationischer Wirkstoff ist klar gelöst. Gibt man ein anionisches Konservierungsmittel hinzu, fällt er als Niederschlag aus.
Nicht jede Veränderung beim Mischen ist eine Inkompatibilität. Mischt man Ethanol und Wasser, ist das Gesamtvolumen kleiner als die Summe. Diese Volumenkontraktion ist normales Mischverhalten, denn die Bestandteile bleiben unverändert und verträglich. Eine wässrige Gelatinelösung geliert beim Abkühlen. Das ist ihre gewünschte Eigenschaft und keine Unverträglichkeit. Auch die Entmischung einer Pulvermischung beim Abfüllen zählt nicht dazu, weil sie ein mechanischer Vorgang ist, bei dem die Stoffe nicht miteinander reagieren.
Larvierte Inkompatibilitäten
Larviert heißt verborgen. Die Zubereitung sieht einwandfrei aus, doch ein Teil des Arzneistoffs oder Konservierungsmittels steht nicht mehr zur Verfügung. Erst die Gehaltsbestimmung oder ein Wirkverlust deckt das Problem auf.
Drei Mechanismen sind wichtig:
- Sorption an Hydrogelbildner: Der Arzneistoff lagert sich an die Polymerketten des Gels an (Gelbildner).
- Sorption an das Packmittel: Ein farbloser Arzneistoff zieht in das Material einer Salbenkruke ein. Man sieht davon nichts.
- Einschluss in Mizellen: Ein Arzneistoff oder Konservierungsmittel verschwindet im Kern vorhandener Tensidmizellen (Tenside und Mizellen).
Besonders tückisch ist der dritte Fall bei Konservierungsmitteln. Man kann sich die Mizellen wie Schwämme vorstellen, die lipophile Moleküle aufsaugen. Parabene reichern sich in Polysorbat-Mizellen an. Analytisch ist der volle Gehalt vorhanden. Gegen Keime wirkt aber nur der freie Anteil in der Wasserphase, und der ist klein. Die wirksame Konzentration des Konservierungsmittels sinkt.
Ionische Inkompatibilitäten
In halbfesten Zubereitungen vertragen sich kationische und anionische Stoffe nicht. Die entgegengesetzten Ladungen ziehen sich an und bilden schwer lösliche Ionenpaare. Bei Gelbildnern kommt hinzu: Ihr Gerüst hält nur, solange sich die negativen Ladungen der Kette gegenseitig abstoßen und sie gestreckt halten. Lagern sich Kationen an, knäuelt die Kette, das Gel verflüssigt sich oder es fällt etwas aus.
| Stoff | Ladungscharakter | verträglich mit Kationen |
|---|---|---|
| Benzalkoniumchlorid | kationisch | ja |
| Chlorhexidin | kationisch | ja |
| Carmellose-Natrium | anionisch | nein |
| Carbomer | anionisch | nein |
| Hydroxyethylcellulose | nichtionisch | ja |
| Hydroxybenzoesäureester (Parabene) | nichtionisch | ja |
Benzalkoniumchlorid ist also mit Carmellose-Natrium-Gel und mit Carbomer inkompatibel. Mit kationischen Arzneistoffen verträgt es sich dagegen, denn gleiche Ladungen bilden keine Ionenpaare. Für kationische Wirkstoffe wählt man nichtionische Partner wie Hydroxyethylcellulose als Gelbildner oder Parabene zur Konservierung. Die Ladungsklassen der Tenside stehen bei Emulgatoren und kationischen Tensiden.
Plus und Minus fällt aus. Plus mit Plus oder Plus mit neutral geht.
Den Ladungscharakter kann man aus der Strukturformel ablesen. Am Beispiel Chlorhexidin:
- Gruppen suchen: Chlorhexidin enthält zwei Biguanidgruppen, verbunden über eine Hexamethylenkette.
- Säure-Base-Verhalten: Biguanide sind stark basisch und liegen im üblichen pH-Bereich protoniert vor.
- Ladung bestimmen: Zwei protonierte Gruppen ergeben ein Dikation.
- Verträglichkeit ableiten: Mit anionischer Carmellose inkompatibel, mit nichtionischer Hydroxyethylcellulose kompatibel.
Ein Sonderfall ist Sorbinsäure. Sie ist mit Carbomergel inkompatibel. Carbomer bildet erst nach Neutralisation ein Gel. Als Säure senkt Sorbinsäure den pH-Wert, protoniert Carboxylatgruppen zurück und schwächt so das Gelgerüst.
Grundlagen und Emulgatoren
Auch die Grundlagen selbst können sich stören. Wer unterschiedliche Grundlagentypen mischt, etwa eine W/O- mit einer O/W-Grundlage, riskiert, dass die Emulsion bricht. Jeder Emulgator stabilisiert nur seinen eigenen Emulsionstyp.
Deshalb ist Lauromacrogol mit Wollwachsalkoholcreme inkompatibel. Lauromacrogol ist ein hydrophiler, nichtionischer Emulgator. Wollwachsalkoholcreme ist dagegen eine W/O-Creme. Der zugesetzte Emulgator stört ihr Gefüge.
Polysorbat 60 verträgt sich nicht mit gerbstoffreichem Hamamelis-Extrakt. Gerbstoffe bilden mit den Polyoxyethylenketten des Emulgators Komplexe. Er verliert seine Wirkung, die Creme kann sich entmischen.
Nicht jede Änderung an der Rezeptur ist dagegen kritisch. Triamcinolonacetonid lässt sich problemlos in Basiscreme DAC einarbeiten. Ersetzt man Aqua purificata durch Aqua ad iniectabile, entsteht keine Inkompatibilität. Beides ist Wasser, Letzteres erfüllt nur strengere Reinheitsanforderungen.
Packmittel und Geräte
Auch das Primärpackmittel kann mit der Zubereitung reagieren. Unlackiertes Aluminium wird von manchen Salbenbestandteilen angegriffen, vor allem von Säuren. Aluminiumtuben tragen deshalb eine Innenschutzlackierung. Salicylsäurehaltige Zubereitungen füllt man trotzdem nicht ohne Weiteres in Aluminiumtuben ab, denn die Säure kann das Metall an schadhaften Stellen angreifen.
Bei der Herstellung zählen auch die Geräte. Phenolische Substanzen wie Salicylsäure dürfen nicht durch Siebe aus Eisen gesiebt werden. Phenole bilden mit Eisenionen farbige Komplexe, die Zubereitung verfärbt sich. Hier zeigt sich also eine manifeste Inkompatibilität, verursacht durch ein Gerät.
Quiz
Aussage 1
Lauromacrogol kann ohne Probleme in Wollwachsalkoholcreme eingearbeitet werden.
Lauromacrogol ist mit Wollwachsalkoholcreme inkompatibel. Der hydrophile Emulgator stört das Gefüge der W/O-Creme.
Aussage 2
Die Volumenabnahme beim Mischen von Ethanol mit Wasser ist eine manifeste Inkompatibilität.
Die Volumenkontraktion ist normales Mischverhalten. Die Stoffe reagieren nicht und bleiben verträglich, es liegt keine Inkompatibilität vor.
Aussage 3
Benzalkoniumchlorid eignet sich gut zur Konservierung eines Carbomergels.
Benzalkoniumchlorid ist kationisch, Carbomer anionisch. Beide sind inkompatibel, es bilden sich Ionenpaare und das Gelgerüst bricht zusammen.
Aussage 4
Chlorhexidin lässt sich mit einem Hydroxyethylcellulose-Gel kombinieren, weil dieser Gelbildner nichtionisch ist.
Chlorhexidin ist durch zwei protonierte Biguanidgruppen ein Dikation. Mit nichtionischer Hydroxyethylcellulose bildet es keine Ionenpaare.
Aussage 5
Werden Parabene in Polysorbat-Mizellen eingeschlossen, sinkt ihre konservierende Wirkung, obwohl der analytische Gehalt unverändert bleibt.
Nur der freie Anteil in der Wasserphase wirkt gegen Keime. Der Mizelleinschluss ist eine larvierte Inkompatibilität.
Aussage 6
Salicylsäure siebt man nicht durch ein Eisensieb, weil Phenole mit Eisenionen farbige Komplexe bilden.
Phenolische Substanzen reagieren mit Eisen zu farbigen Komplexen, die Zubereitung verfärbt sich.
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