Augentropfen: Sterilität, Isotonie und Konservierung
Welche Anforderungen Augentropfen nach Ph. Eur. erfüllen müssen und welcher Hilfsstoff in einer Rezeptur welche Aufgabe übernimmt.
Das Wichtigste in Kürze
- Augentropfen sind sterile Zubereitungen zur Anwendung am Auge, die annähernd isotonisch und möglichst euhydrisch sein sollen.
- Die Osmolalität ist die Stoffmenge osmotisch wirksamer Teilchen je kg Lösungsmittel; \(\ce{NaCl}\) zählt zweifach.
- Alle Augenzubereitungen, auch Augensalben und Augensuspensionen, müssen nach Ph. Eur. steril sein; wässrige Augentropfen entkeimt man durch Sterilfiltration über 0,22 µm.
- Hypertone Augentropfen lassen sich mit \(\ce{NaCl}\) nicht isotonisieren; den pH stellt man mit Salzsäure oder Natronlauge-Lösung ein.
- Benzalkoniumchlorid konserviert Mehrdosen-Augentropfen; am verletzten Auge, bei Operationen und in Einzeldosisbehältnissen bleibt die Zubereitung unkonserviert.
- In Tetracainhydrochlorid-Augentropfen NRF 15.12. dient \(\ce{NaCl}\) der Isotonisierung und Natriumtetraborat als Puffer.
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Worum es geht
Augentropfen treffen auf ein empfindliches, kaum geschütztes Gewebe. Deshalb gelten für sie strengere Regeln als für die meisten flüssigen Zubereitungen: Sie müssen steril, gut verträglich und oft konserviert sein. Wer diese Anforderungen kennt, kann jede Augentropfen-Rezeptur in der Apotheke beurteilen.
Isotonie, Isohydrie, Osmolalität
Das Auge reagiert empfindlich auf zwei Eigenschaften einer Lösung: ihren osmotischen Druck und ihren pH-Wert. Isotonie bedeutet, dass eine Zubereitung denselben osmotischen Druck hat wie die Tränenflüssigkeit. Isohydrie bedeutet, dass ihr pH-Wert dem physiologischen Wert entspricht, also etwa 7,4.
Der osmotische Druck hängt nur von der Zahl gelöster Teilchen ab. Als Maß dient die Osmolalität: die Stoffmenge osmotisch wirksamer Teilchen je kg Lösungsmittel, angegeben in osmol/kg. Salze zählen nach ihrer Dissoziation. Natriumchlorid liefert je Formeleinheit zwei Teilchen, \(\ce{Na+}\) und \(\ce{Cl-}\).
In hypotoner Lösung strömt Wasser in die Epithelzellen der Hornhaut, und sie quellen. In hypertoner Lösung verlieren sie Wasser und schrumpfen. Nur in isotoner Lösung bleibt ihr Volumen gleich. Deshalb verträgt das Auge isotone Kochsalzlösung (0,9 %) ohne Reizung.
So berechnest du die Osmolalität, hier für 2,92 g NaCl (\(M = 58{,}44\) g/mol) in 200 g Wasser:
- Stoffmenge: \(n = m/M = 2{,}92\ \text{g} / 58{,}44\ \text{g/mol} = 0{,}0500\ \text{mol}\)
- Je kg Wasser: \(0{,}0500\ \text{mol} / 0{,}200\ \text{kg} = 0{,}250\ \text{mol/kg}\)
- Teilchenzahl: mal 2 ergibt \(0{,}500\) osmol/kg, also 500 mosmol/kg
- Bewerten: Der physiologische Wert liegt bei rund 300 mosmol/kg. Die Lösung ist hyperton.
Isotonie heißt übrigens nicht, dass der Gefrierpunkt unverändert bleibt. Auch isotone Augentropfen zeigen eine Gefrierpunktserniedrigung, und zwar dieselbe wie die Tränenflüssigkeit, etwa auf −0,52 °C.
Sterilität und Entkeimung
Das Auge kann eingebrachte Keime kaum abwehren. Nach Ph. Eur. müssen deshalb alle Zubereitungen zur Anwendung am Auge steril sein. Sie müssen der Prüfung auf Sterilität entsprechen.
Wird im Examen gerne gefragt: Die Sterilitätspflicht gilt für jede Augenzubereitung. Augensalben und Suspensionen zur Anwendung am Auge müssen genauso steril sein wie Augentropfen.
In der Rezeptur entkeimt man wässrige Augentropfen durch Sterilfiltration. Man drückt die Lösung durch einen sterilen Membranfilter mit 0,22 µm Porengröße. Bakterien bleiben auf dem Filter zurück. Das Filtrat tropft aseptisch direkt in das sterile Behältnis, meist an der Reinraumwerkbank.
Fünf Minuten Sieden ist kein geeignetes Entkeimungsverfahren für Augentropfen. Bakteriensporen überstehen diese Behandlung.
Isotonisierung und pH
Wässrige Augentropfen sollen nach Ph. Eur. annähernd isotonisch sein. Ist eine Lösung hypoton, ergänzt man die fehlenden Teilchen mit Natriumchlorid. Kleine Abweichungen verträgt das Auge, weil die Tränenflüssigkeit die Tropfen rasch verdünnt.
Hypertone Augentropfen lassen sich mit Natriumchlorid nicht isotonisieren. Jede Zugabe erhöht die Teilchenzahl weiter, nur mehr Lösungsmittel senkt die Osmolalität.
Beim pH-Wert ist Euhydrie das Ziel. Euhydrisch ist ein pH, der so nah wie möglich am physiologischen Wert liegt, ohne Stabilität oder Löslichkeit des Arzneistoffs zu gefährden. Viele Salze schwacher Basen zersetzen sich bei pH 7,4 oder fallen aus. Isohydrie wäre dann gut für das Auge, aber schlecht für den Wirkstoff. Euhydrie ist der Kompromiss.
Den gewünschten pH stellt man mit verdünnter Salzsäure oder Natronlauge-Lösung ein. Ein Puffer hält ihn anschließend stabil.
Grundlagen und Viskosität
Grundlage wässriger Augentropfen ist Wasser für Injektionszwecke. Für ölige Augentropfen eignen sich Mittelkettige Triglyceride und Rizinusöl. Anders als diese Öle ist Ethanol 90 % ungeeignet, denn er reizt das Auge stark.
Makromoleküle wie Methylcellulose erhöhen die Viskosität. Die Tropfen bleiben dann länger auf der Hornhaut, bevor der Lidschlag sie in den Tränenkanal spült.
Konservierung
Ein Mehrdosenbehältnis kommt nach dem Öffnen bei jeder Anwendung mit Keimen in Kontakt. Wässrige Augentropfen darin enthalten deshalb ein Konservierungsmittel. Das gängigste ist Benzalkoniumchlorid. Es ist eine quartäre Ammoniumverbindung mit Benzylrest und langer Alkylkette, also ein kationisches Tensid, das Zellmembranen von Keimen zerstört.
Augentropfen zur Anwendung am verletzten Auge und bei chirurgischen Eingriffen müssen unkonserviert sein. Das Konservierungsmittel würde sonst das offene Gewebe schädigen. Wässrige Zubereitungen in Einzeldosisbehältnissen brauchen ebenfalls keine Konservierung, weil man sie nur einmal öffnet und den Rest verwirft. Steril sein müssen sie trotzdem.
Tetracainhydrochlorid-Augentropfen
Die NRF-Rezeptur 15.12. zeigt, wie die Anforderungen zusammenwirken. Tetracainhydrochlorid ist ein Lokalanästhetikum zur Betäubung der Hornhaut. Jeder Hilfsstoff der wässrigen Lösung erfüllt eine der beschriebenen Aufgaben.
| Bestandteil | Funktion |
|---|---|
| Tetracainhydrochlorid | Wirkstoff, Lokalanästhetikum |
| Natriumchlorid | Isotonisierungsmittel |
| Natriumtetraborat | Puffersystem für den pH |
| Wasser für Injektionszwecke | wässrige Grundlage |
Einen O/W-Emulgator enthält die Rezeptur nicht. Sie ist eine klare Lösung ohne Ölphase, es gibt also nichts zu emulgieren. Bei jeder Rezeptur gehst du so vor: Für jeden Bestandteil fragst du, welche Anforderung er erfüllt.
Quiz
Aussage 1
Wässrige Augentropfen in Einzeldosisbehältnissen müssen nicht konserviert werden.
Der Inhalt wird nur einmal verwendet und der Rest verworfen; steril sein muss er trotzdem.
Aussage 2
Wässrige Augentropfen werden in der Rezeptur über einen sterilen Membranfilter mit 0,22 µm Porengröße entkeimt.
Die Sterilfiltration hält Bakterien zurück, das Filtrat läuft aseptisch ins sterile Behältnis.
Aussage 3
Isotone Augentropfen zeigen keine Gefrierpunktserniedrigung gegenüber reinem Wasser.
Auch isotone Augentropfen gefrieren unter 0 °C, wie die Tränenflüssigkeit bei etwa −0,52 °C.
Aussage 4
Nach Ph. Eur. müssen nur Augentropfen steril sein, Augensalben dagegen nicht.
Alle Zubereitungen zur Anwendung am Auge müssen steril sein, Augensalben und Augensuspensionen eingeschlossen.
Aussage 5
Hypertone Augentropfen bringt man durch Zugabe von Natriumchlorid auf Isotonie.
Natriumchlorid erhöht die Teilchenzahl weiter. Nur hypotone Lösungen lassen sich mit NaCl isotonisieren.
Aussage 6
Eine Lösung mit 0,1 mol Natriumchlorid je kg Wasser hat eine Osmolalität von etwa 0,2 osmol/kg.
\(\ce{NaCl}\) dissoziiert in \(\ce{Na+}\) und \(\ce{Cl-}\), die Teilchenzahl verdoppelt sich.
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