Wirkstoffverteilung, Freisetzung und Zerfallszeit
Wie der Wirkstoff im Zäpfchen verteilt ist, wie man sein Absinken beim Gießen bremst und wie die Ph. Eur. den Zerfall prüft.
Das Wichtigste in Kürze
- Ein Lösungssuppositorium enthält den Wirkstoff als feste Lösung in der Grundmasse, ein Suspensionssuppositorium als feste Dispersion.
- Gelöste Wirkstoffe werden aus Fettzäpfchen eher langsamer freigesetzt, weil sie erst aus der Fettphase diffundieren müssen.
- Gegen Sedimentation helfen Zerkleinern, Ausgießen knapp oberhalb der Erstarrungstemperatur, das Cremeschmelzverfahren und Gerüstbildner wie hochdisperses Siliciumdioxid.
- Die Zerfallszeitprüfung läuft in Wasser von 36 bis 37 °C, die Zäpfchen werden bewegt und visuell beurteilt.
- Hartfett und Kakaobutter schmelzen innerhalb von 30 min und schwimmen auf, Macrogol und Glycerol-Gelatine lösen sich.
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Worum es geht
Ein Zäpfchen wirkt erst, wenn es im Rektum schmilzt oder sich löst und den Wirkstoff an die Rektalflüssigkeit abgibt. Ob der Wirkstoff gelöst oder suspendiert vorliegt, bestimmt die Freisetzung und die Herstellung. Die Zerfallszeitprüfung sichert ab, dass das Zäpfchen bei Körpertemperatur tatsächlich zerfällt.
Gelöste und suspendierte Wirkstoffe
Ein Wirkstoff muss sich bei der Herstellung nicht in der Grundmasse lösen. Löst er sich im geschmolzenen Hartfett, bildet er nach dem Erstarren mit der Grundlage eine feste Lösung. Man spricht vom Lösungssuppositorium. Bleibt er als Pulver verteilt, entsteht eine feste Dispersion, das Suspensionssuppositorium.
Man würde erwarten, dass Gelöstes schneller wirkt. Im Zäpfchen ist es meist umgekehrt. Ein gelöster Wirkstoff fühlt sich im Fett wohl und verlässt es nur zögernd. Er muss erst durch die Schmelze zur Grenzfläche diffundieren und dann in die wässrige Rektalflüssigkeit übertreten. Suspendierte Partikel sinken dagegen zur Grenzfläche ab und lösen sich direkt im wässrigen Milieu.
- feste Lösung, Wirkstoff molekular im Fett verteilt
- Freisetzung durch Diffusion aus der Fettphase
- eher langsamer
- feste Dispersion, Wirkstoff als Partikel
- Partikel sinken zur Grenzfläche und lösen sich dort
- eher schneller, aber Sedimentation beim Gießen
Sedimentation
Was im Rektum hilft, stört beim Gießen. In der dünnflüssigen Schmelze sinken die Partikel ab, bevor die Masse erstarrt. Der Arzneistoff sammelt sich dann in der Zäpfchenspitze, und der Gehalt schwankt.
Nach dem Stokes’schen Gesetz sinken Teilchen umso langsamer, je kleiner sie sind und je zäher das Medium ist. Daraus folgen die Gegenmaßnahmen:
- Zerkleinern des Arzneistoffs: kleinere Partikel sinken langsamer.
- Ausgießen knapp oberhalb der Erstarrungstemperatur: Die Schmelze ist zäher und erstarrt rasch.
- Cremeschmelzverfahren: Die Masse bleibt cremig statt klar geschmolzen.
- Gerüstbildner wie hochdisperses Siliciumdioxid: Sie erhöhen die Viskosität vor dem Erstarren.
Auch beim Cremeschmelzverfahren lässt sich der Verdrängungsfaktor verwenden. Anders als der Gerüstbildner allein dient die Mischung Mannitol/hochdisperses Siliciumdioxid (99,5/0,5) nicht gegen Sedimentation. Sie ist der Standardfüllstoff für Kapseln.
Zerfallszeit
Suppositorien müssen der Prüfung auf Zerfallszeit der Ph. Eur. entsprechen. Geprüft wird in Wasser von 36 bis 37 °C, also bei Körpertemperatur. Die Prüfapparatur wird regelmäßig gewendet, die Zäpfchen werden also bewegt. Den Zerfall beurteilt man durch Betrachten, nicht durch eine quantitative Bestimmung freigesetzter Stoffe.
Wie ein Zäpfchen zerfällt, hängt von der Grundmasse ab:
| Grundmasse | Verhalten in der Prüfung | Frist |
|---|---|---|
| Hartfett, Kakaobutter (lipophil) | schmilzt oder erweicht, löst sich nicht | 30 min |
| Macrogol, Glycerol-Gelatine (hydrophil) | löst sich in der Testflüssigkeit, schmilzt nicht | 60 min |
Lipophile Massen sind in Wasser unlöslich. Ihr Fett schmilzt und schwimmt auf, weil es leichter ist als Wasser. Ein suspendierter, unlöslicher Arzneistoff wie Zinkoxid sedimentiert dagegen zu Boden. Auch dieses Bild gilt als zerfallen.
Wird im Examen gerne gefragt: Hartfett- und Kakaobutter-Zäpfchen schmelzen oder erweichen innerhalb von 30 Minuten, Macrogol- und Glycerol-Gelatine-Zäpfchen lösen sich auf. Prüfmedium ist Wasser bei 36 bis 37 °C. Salzsäure 0,1 mol/L gehört zur Magensimulation, 32 °C zur Haut.
Für lipophile Suppositorien beschreibt die Ph. Eur. zusätzlich eine eigene Prüfung.
Die Erweichungszeit ist die Zeit, nach der ein lipophiles Suppositorium unter festgelegten Bedingungen bei Körpertemperatur so weich wird, dass es seine Form verliert. Sie lässt sich für lipophile Suppositorien bestimmen.
Quiz
Aussage 1
Macrogol-Suppositorien schmelzen bei der Zerfallszeitprüfung in Wasser von 36 bis 37 °C.
Macrogol-Suppositorien lösen sich in der Testflüssigkeit auf. Schmelzen ist das Verhalten lipophiler Massen wie Hartfett und Kakaobutter.
Aussage 2
Gießt man die Zäpfchenmasse knapp oberhalb ihrer Erstarrungstemperatur aus, sinkt ein suspendierter Arzneistoff weniger stark in die Spitze ab.
Die Schmelze ist dann zäher und erstarrt rasch, die Partikel haben weniger Zeit zum Absinken.
Aussage 3
Prüft man ein Hartfett-Zäpfchen mit suspendiertem \(\ce{ZnO}\) auf Zerfall, schwimmt das geschmolzene Fett oben und das Zinkoxid liegt am Boden.
Hartfett ist wasserunlöslich und leichter als Wasser, das unlösliche Zinkoxid sedimentiert. Dieser Zustand gilt als zerfallen.
Aussage 4
Ein im Hartfett gelöster Wirkstoff gelangt in der Regel schneller in die Rektalflüssigkeit als ein suspendierter.
Gelöste Wirkstoffe müssen erst aus der Fettphase diffundieren und werden eher langsamer freigesetzt. Suspendierte Partikel sinken zur Grenzfläche und lösen sich dort direkt.
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