Herstellung und Prüfung von Hartkapseln in der Rezeptur
Wie man Hartkapseln in der Rezeptur über das Volumen dosiert, die passende Kapselgröße berechnet und welche Prüfungen, Packmittel und Fristen gelten.
Das Wichtigste in Kürze
- Rezepturkapseln werden volumendosiert hergestellt: Jede Kapsel wird im Kapselfüllgerät randvoll gefüllt, der Füllstoff ergänzt den Wirkstoff auf das Kapselvolumen.
- Die Kapselgröße charakterisiert das Füllvolumen; je kleiner die Nummer, desto größer die Kapsel (Größe 0 etwa 0,68 mL, Größe 4 etwa 0,2 mL).
- Pulvervolumen je Kapsel: \(V = m \cdot v_{\text{Schütt}}\); gewählt wird die kleinste Größe, deren Füllvolumen dieses Volumen übersteigt.
- Für die massenbasierte Herstellung niedrig dosierter Kapseln nach DAC/NRF muss die Schüttdichte des Füllstoffs bekannt sein.
- Die Monographie Kapseln nennt Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen, Wirkstofffreisetzung und Zerfallszeit; ein Blister ist Primärpackmittel, die Aufbrauchfrist beträgt laut NRF ein Jahr.
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Worum es geht
Hartkapseln gehören zu den häufigsten festen Rezepturarzneimitteln, etwa für Kinderdosierungen von Hydrochlorothiazid. Ihre Herstellung folgt den Vorgaben von DAC/NRF und beruht auf einer einfachen Idee: Jede Kapsel wird randvoll gefüllt, die Dosis steckt also im Volumen.
Ablauf der Rezepturherstellung
In der Apotheke füllt man Hartkapseln mit einem Kapselfüllgerät. Es besteht aus einer Lochplatte für die Unterteile und einer abnehmbaren Platte für die Oberteile. Die Hüllen selbst sind auf der Seite zu Kapselarten und Kapselhüllen beschrieben.
- Größe wählen: Aus Einzeldosis und Schüttvolumen die passende Kapselgröße bestimmen.
- Mischung herstellen: Wirkstoff mit Füllstoff auf das Gesamtvolumen aller Kapseln ergänzen und gründlich mischen.
- Gerät bestücken: Leere Kapseln einsetzen und die Oberteile mit ihrer Platte abheben.
- Einstreichen: Das Pulver mit einem Kartenblatt über alle offenen Unterteile streichen, bis jedes randvoll ist.
- Verschließen: Oberteile aufsetzen, Kapseln entnehmen und verpacken.
Entscheidend ist Schritt 4. Jedes Unterteil fasst dasselbe Volumen. Ist die Mischung homogen, enthält damit jede Kapsel dieselbe Wirkstoffmenge.
Kapselgrößen
Die Kapselgröße ist eine Nummer, die das Füllvolumen der Hülle charakterisiert. Sie ist weder eine Masse in Gramm noch direkt eine Angabe in Millilitern. Farbe und Gelatineart der Hülle drückt sie ebenfalls nicht aus. Die Reihe läuft umgekehrt: Je kleiner die Nummer, desto größer die Kapsel.
| Größe | 000 | 00 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Füllvolumen (mL) | 1,37 | 0,95 | 0,68 | 0,50 | 0,37 | 0,30 | 0,21 | 0,13 |
Größe 0 fasst also etwa 0,68 mL, Größe 4 nur rund 0,2 mL. Schon Größe 0 und Größe 1 bleiben unter 1 mL. Größe 1 fasst etwa 0,50 mL. Wie viel Gramm Mischung das sind, hängt von deren Schüttdichte ab. Eine vorgeschriebene Standardgröße für Rezepturkapseln gibt es nicht. Man wählt die Größe nach dem Bedarf der Rezeptur.
Volumendosierung
Bei der Volumendosierung legt das Füllvolumen der Kapsel die Dosis fest. Hartkapseln werden in der Rezeptur in der Regel so befüllt. Man wiegt Arzneistoff und Füllstoff also nicht einzeln für jede Kapsel ein. Der Füllstoff ergänzt den Wirkstoff stattdessen volumetrisch über das Kapselvolumen.
Kapselgröße wählen
Die Einzeldosis muss in die Kapsel passen. Das Füllvolumen muss also mindestens dem Schüttvolumen der Einzeldosis entsprechen. Den Rest füllt der Füllstoff auf, meist der NRF-Standardfüllstoff. Das Pulvervolumen bestimmt man in der Rezeptur über die Dichte im Messzylinder (siehe Schüttdichte und Schüttvolumen).
\[V = m \cdot v_{\text{Schütt}}\]
\(V\): Pulvervolumen je Kapsel in mL, \(m\): Einzeldosis in g, \(v_{\text{Schütt}}\): spezifisches Schüttvolumen in mL/g.
Gewählt wird die kleinste Größe, deren Füllvolumen dieses Pulvervolumen übersteigt. So bleibt Raum für Füllstoff.
Ein Beispiel: 60 Kapseln mit je 250 mg Wirkstoff, spezifisches Schüttvolumen 1,6 mL/g. Das ergibt \(V = 0{,}25\,\mathrm{g} \cdot 1{,}6\,\mathrm{mL/g} = 0{,}40\,\mathrm{mL}\). Größe 2 mit 0,37 mL ist zu klein. Größe 1 mit 0,50 mL passt.
Gesamtmenge und Messzylindermethode
Die Gesamtwirkstoffmenge ist Einzeldosis mal Kapselzahl. Im Beispiel sind das \(60 \cdot 250\,\mathrm{mg} = 15\,\mathrm{g}\). Das Sollvolumen aller Kapseln beträgt \(60 \cdot 0{,}50\,\mathrm{mL} = 30\,\mathrm{mL}\).
Man gibt den Wirkstoff in den Messzylinder und füllt mit Füllstoff bis zum Sollvolumen auf. Danach mischt man und füllt ab. Einen pauschalen Überschuss von 10 % auf Wirkstoff und Hilfsstoffe sieht das Verfahren nicht vor.
Massenbasierte Herstellung
Für niedrig dosierte Kapseln beschreibt das DAC/NRF die massenbasierte Kapselherstellung. Bei sehr kleinen Wirkstoffmengen wäre das Ablesen im Messzylinder zu ungenau. Man ersetzt das Auffüllen im Messzylinder deshalb durch Rechnen und Wägen.
Dazu muss die Schüttdichte des Füllstoffs bzw. der Füllstoffmischung bekannt sein. Mit ihr rechnet man das Sollvolumen aller Kapseln in eine Füllstoffmasse um. Wirkstoff und Füllstoff werden dann als Gesamtmengen eingewogen und gemischt. Auch hier wiegt man nicht jede einzelne Kapsel ab. Mit einem festen Zuschlag von zwei Kapseln rechnet man dabei nicht in jedem Fall.
Prüfung und Verpackung
Die Monographie Kapseln der Ph. Eur. nennt drei Prüfungen:
- Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen, als Gleichförmigkeit der Masse oder des Gehalts
- Wirkstofffreisetzung
- Zerfallszeit
Die Gleichförmigkeit des Gehalts müssen Kapseln nicht in jedem Fall erfüllen. Oft reicht die Gleichförmigkeit der Masse. Wann welche gilt, erklärt die Seite zur Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen. Weichkapseln müssen innerhalb von 30 min zerfallen sein (Methode: Zerfallsprüfung).
Die Teilchengröße des Füllguts gehört nicht zu den Prüfungen der Monographie. Hartkapseln zum Einnehmen müssen auch nicht steril sein, denn sie gelangen nur in den Magen-Darm-Trakt. Eine Prüfung auf ausreichende Konservierung verlangt das Arzneibuch für Kapseln nicht generell.
Ein Primärpackmittel steht in direktem Kontakt mit der Arzneiform und umschließt sie. Es gehört nicht zur Arzneiform selbst.
Ein Blister, in den man Rezepturkapseln verpackt, ist deshalb ein Primärpackmittel. Eine Gelatinehülle mit magensaftresistentem Überzug ist dagegen Bestandteil der Arzneiform. Sie wird ja mit eingenommen und steuert die Freisetzung. Die Aufbrauchfrist rezepturmäßig hergestellter Hartkapseln beträgt laut NRF ein Jahr.
Quiz
Aussage 1
Für die massenbasierte Herstellung niedrig dosierter Kapseln nach DAC/NRF muss die Schüttdichte des Füllstoffs bekannt sein.
Mit der Schüttdichte rechnet man das Sollvolumen in eine Füllstoffmasse um, die man dann einwiegt.
Aussage 2
Die Ph.-Eur.-Monographie Kapseln verlangt für Hartkapseln zum Einnehmen eine Prüfung auf Sterilität.
Kapseln zum Einnehmen müssen nicht steril sein. Die Monographie nennt Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen, Wirkstofffreisetzung und Zerfallszeit.
Aussage 3
Eine Gelatinehülle mit magensaftresistentem Überzug zählt zu den Primärpackmitteln einer Kapsel.
Die Hülle ist Bestandteil der Arzneiform. Primärpackmittel ist etwa der Blister, in den die Kapseln verpackt werden.
Aussage 4
Eine Hartkapsel der Größe 4 hat ein größeres Füllvolumen als eine Hartkapsel der Größe 0.
Die Reihe läuft umgekehrt: Größe 0 fasst etwa 0,68 mL, Größe 4 nur rund 0,2 mL.
Aussage 5
Bei der Rezepturherstellung von Hartkapseln wird der Füllstoff über das Kapselvolumen ergänzt, statt für jede Kapsel einzeln eingewogen zu werden.
Hartkapseln werden volumendosiert befüllt; der Füllstoff füllt das Restvolumen auf.
Aussage 6
Bei einer Einzeldosis von 200 mg und einem spezifischen Schüttvolumen von 2,0 mL/g ist Größe 1 die kleinste ausreichende Kapselgröße.
\(V = 0{,}2\,\mathrm{g} \cdot 2{,}0\,\mathrm{mL/g} = 0{,}40\,\mathrm{mL}\). Größe 2 (0,37 mL) ist zu klein, Größe 1 (0,50 mL) passt.
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