Nasentropfen und nasale Zubereitungen
Welche Anforderungen Nasentropfen an Tonizität, pH-Wert und Konservierung erfüllen und welche Verdickungsmittel zu Benzalkoniumchlorid passen.
Das Wichtigste in Kürze
- Nasale Zubereitungen sind flüssige, halbfeste oder feste Zubereitungen für die Nasenhöhle mit lokaler oder systemischer Wirkung.
- Nasentropfen können wässrig oder ölig sein, ölige nur in begründeten Ausnahmefällen, weil Öl die mukoziliäre Clearance stört.
- Wässrige Nasentropfen sollen nach Ph. Eur. in der Regel annähernd isotonisch und euhydrisch sein; ein pH-Bereich von 3 bis 5 ist nicht gefordert, isotonisiert wird mit \(\ce{NaCl}\).
- Natriumchlorid-Nasentropfen (NRF 8.2.) sind leicht hyperton, Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat stellt den pH-Wert ein.
- Wässrige Nasentropfen in Mehrdosenbehältnissen werden in der Regel mit Benzalkoniumchlorid 0,01 % konserviert, Edetat wirkt synergistisch.
- Hydroxyethylcellulose und Hypromellose sind mit Benzalkoniumchlorid kompatibel, Carbomer und Carmellose-Natrium als Anionen inkompatibel.
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Worum es geht
Nasentropfen und Nasensprays gehören zu den häufigsten flüssigen Zubereitungen in der Apotheke, vom Kochsalzspray bis zur abschwellenden Xylometazolin-Lösung. Sie treffen auf eine empfindliche Schleimhaut mit Flimmerepithel. Aus deren Funktion lassen sich die Anforderungen an Tonizität, pH-Wert, Konservierung und Hilfsstoffe gut ableiten.
Nasale Zubereitungen
Die Nasenschleimhaut ist gut durchblutet und hat eine große Oberfläche. Ein Arzneistoff kann hier deshalb zwei Ziele haben. Meist soll er lokal wirken, etwa abschwellend oder befeuchtend. Er kann aber auch systemisch wirken, weil er über die Schleimhaut ins Blut gelangt und dabei den First-pass-Effekt der Leber umgeht. Beispiele sind Sumatriptan gegen Migräne oder Desmopressin.
Nasale Zubereitungen sind flüssige, halbfeste oder feste Zubereitungen zur Anwendung in der Nasenhöhle mit lokaler oder systemischer Wirkung. Dazu zählen Nasentropfen und Nasensprays, Nasenpulver, halbfeste nasale Zubereitungen, Nasenspülungen und Nasenstifte.
Nasentropfen selbst können wässrig oder ölig sein. Ölige Nasentropfen stellt man nur in begründeten Ausnahmefällen her. Der Grund liegt im Flimmerepithel. Feine Zilien schieben einen Schleimfilm ständig Richtung Rachen und tragen so Staub und Keime ab. Diese mukoziliäre Clearance funktioniert wie ein Förderband.
Öl legt sich über den Schleimfilm und bremst das Förderband. Auch reizende wässrige Lösungen lähmen die Zilien. Gelangen Öltröpfchen in die tiefen Atemwege, droht zudem eine Lipidpneumonie.
Isotonie und Euhydrie
Ob eine wässrige Lösung die Zilien schont, hängt vor allem an zwei Größen. Die Isotonie beschreibt einen osmotischen Druck wie in den Körperflüssigkeiten. Die Euhydrie meint einen pH-Wert, den das Gewebe gut verträgt. Beide Begriffe sind bei den Augentropfen genau erklärt.
Nach Ph. Eur. sollen wässrige Nasentropfen in der Regel annähernd isotonisch sein. Außerdem sollen sie euhydrisch sein. Beides ist eine Sollanforderung. Eine Zubereitung darf abweichen, wenn ihr Zweck es verlangt. Ein Beispiel sind hypertone Salzlösungen, die über ihren osmotischen Effekt abschwellen.
Einen festen pH-Bereich schreibt das Arzneibuch nicht vor. Insbesondere gilt für Nasentropfen kein pH-Bereich von 3 bis 5. Eine so saure Lösung würde die Schleimhaut eher reizen. Gemeint ist ein schleimhautfreundlicher Wert, der zur Stabilität des Arzneistoffs passt.
Den osmotischen Druck stellt man meist mit Natriumchlorid ein. Das gilt für Tropfen wie für Nasensprays. Eine Lösung mit 0,9 % \(\ce{NaCl}\) ist isotonisch zum Blutplasma. Enthält die Rezeptur bereits einen Arzneistoff, ergänzt man nur die fehlende Menge. Die Rechnung über die Gefrierpunktserniedrigung läuft wie bei den Augentropfen.
Wird im Examen gerne gefragt: Wässrige Nasentropfen sollen in der Regel annähernd isotonisch und euhydrisch sein. Achte auf die Einschränkung „in der Regel“ und darauf, dass kein bestimmter saurer pH-Bereich gefordert ist.
Natriumchlorid-Nasentropfen
Ein Standardbeispiel aus dem Neuen Rezeptur-Formularium sind die Natriumchlorid-Nasentropfen (NRF 8.2.). Sie befeuchten die Schleimhaut und lösen zähes Sekret. Die Rezeptur ist leicht hyperton eingestellt. Das ist mit der Forderung „annähernd isotonisch“ vereinbar.
Jeder Bestandteil hat eine klare Aufgabe:
| Bestandteil | Funktion |
|---|---|
| Natriumchlorid | Wirkstoff, bestimmt den osmotischen Druck |
| Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat | Einstellung des pH-Werts |
| Benzalkoniumchlorid | Konservierung |
Natriummonohydrogenphosphat (\(\ce{Na2HPO4 * 12 H2O}\)) übernimmt auch in Nasensprays die pH-Einstellung. Benzalkoniumchlorid ist hier ausschließlich Konservierungsmittel. Als Lösungsvermittler wird es nicht gebraucht, denn Natriumchlorid löst sich leicht in Wasser.
Konservierung
Ein Fläschchen Nasentropfen bleibt über Tage in Gebrauch. Pipette oder Sprühkopf berühren dabei die keimbesiedelte Schleimhaut. So gelangen Keime zurück in die Lösung. Wässrige Nasentropfen in Mehrdosenbehältnissen müssen daher in der Regel konserviert werden.
Nicht jede wässrige Zubereitung braucht ein Konservierungsmittel. Einzeldosisbehältnisse kommen ohne aus. Dasselbe gilt für Pumpsysteme, die das Eindringen von Keimen technisch verhindern.
Wässrige Nasentropfen in Mehrdosenbehältnissen müssen in der Regel konserviert werden, gebräuchlich ist Benzalkoniumchlorid in 0,01 %. Achte auf die Einschränkung „in der Regel“ und auf Edetat als Synergisten.
Das gebräuchlichste Konservierungsmittel für Nasentropfen und Nasensprays ist Benzalkoniumchlorid. Es ist eine quartäre Ammoniumverbindung und damit ein kationisches Tensid. In wässrigen Lösungen sind 0,01 % üblich. In der Rezeptur verwendet man meist Benzalkoniumchlorid-Lösung, gegebenenfalls vorverdünnt. Wirkmechanismus und Nebenwirkungen beschreibt die Einheit zu den Augentropfen.
Warum verdünnt man vor? Für 20 g Nasentropfen mit 0,01 % braucht man nur 2 mg Benzalkoniumchlorid. Diese Menge lässt sich nicht genau abwiegen. Mit einer verdünnten Stammlösung von 0,1 % wiegt man dagegen bequem 2 g ein.
Gegen manche gramnegativen Keime wie Pseudomonas aeruginosa wirkt Benzalkoniumchlorid allein nur schwach. Deshalb kombiniert man es oft mit Natriumedetat. Edetat komplexiert \(\ce{Ca^2+}\) und \(\ce{Mg^2+}\). Diese Ionen verbrücken in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien die Lipopolysaccharide. Fehlen sie, wird die Membran durchlässig, und das Benzalkonium-Kation dringt leichter ein. Beide Stoffe wirken so synergistisch.
Viskositätserhöhung
Dünnflüssige Tropfen laufen schnell in den Rachen ab. Ein Verdickungsmittel verlängert die Verweilzeit auf der Schleimhaut und verbessert die Befeuchtung. Wässrige Nasentropfen dürfen solche viskositätserhöhenden Hilfsstoffe enthalten, etwa Methylcellulose.
Bei der Auswahl muss man an das Konservierungsmittel denken. Benzalkoniumchlorid trägt eine positive Ladung. Anionische Polymere mit Carboxylatgruppen bilden mit diesem Kation schwer lösliche Salze. Die Lösung trübt sich, und das gebundene Konservierungsmittel wirkt nicht mehr. Nichtionische Celluloseether tragen dagegen nur ungeladene Ether- und Hydroxygruppen. Sie bleiben neben dem Kation gelöst.
- Hydroxyethylcellulose, nichtionisch
- Hypromellose, nichtionisch
- geeignet zur Viskositätserhöhung konservierter Nasentropfen
- Carbomer, Polyacrylsäure mit Carboxylatgruppen
- Carmellose-Natrium, Carboxymethylcellulose als Anion
- Salzbildung mit dem Benzalkonium-Kation
Carmellose-Natrium ist zwar ein Cellulosederivat. Anders als Hydroxyethylcellulose und Hypromellose trägt es aber negativ geladene Carboxylatgruppen und fällt deshalb mit Benzalkoniumchlorid aus.
Die Prüfung lässt sich auf jeden neuen Hilfsstoff übertragen: Man fragt nach seiner Ladung. Weitere Beispiele stehen bei den Inkompatibilitäten. Aufbau und Eigenschaften der Polymere erklären die Einheiten zu den Celluloseethern und zu Carbomer.
Quiz
Aussage 1
Edetat verstärkt die Wirkung von Benzalkoniumchlorid, indem es \(\ce{Ca^2+}\) und \(\ce{Mg^2+}\) aus der äußeren Membran gramnegativer Bakterien komplexiert.
Ohne die verbrückenden zweiwertigen Ionen wird die Membran durchlässig, das Benzalkonium-Kation dringt leichter ein.
Aussage 2
Das Arzneibuch verlangt für wässrige Nasentropfen einen pH-Wert zwischen 3 und 5.
Gefordert ist Euhydrie, also ein gut verträglicher pH-Wert. Ein Bereich von 3 bis 5 ist nicht vorgeschrieben.
Aussage 3
Ölige Nasentropfen sind nur in begründeten Ausnahmefällen vorgesehen, weil Öl den Abtransport des Schleims durch die Zilien behindert.
Öl legt sich über den Schleimfilm und bremst die mukoziliäre Clearance.
Aussage 4
Natriumchlorid-Nasentropfen nach NRF 8.2. sind leicht hyperton eingestellt.
Die Rezeptur ist leicht hyperton, was mit der Forderung nach annähernder Isotonie vereinbar ist.
Aussage 5
In Natriumchlorid-Nasentropfen nach NRF 8.2. wirkt Benzalkoniumchlorid als Lösungsvermittler für Natriumchlorid.
Benzalkoniumchlorid dient dort der Konservierung. Natriumchlorid löst sich ohnehin leicht in Wasser.
Aussage 6
Über die Nasenschleimhaut lassen sich auch Arzneistoffe mit systemischer Wirkung verabreichen.
Nasale Zubereitungen können lokal oder systemisch wirken, etwa Sumatriptan gegen Migräne.
Aussage 7
Carmellose-Natrium eignet sich wie Hypromellose zur Viskositätserhöhung von Nasentropfen, die mit Benzalkoniumchlorid konserviert sind.
Carmellose-Natrium ist anionisch und bildet mit dem Benzalkonium-Kation schwer lösliche Salze. Geeignet sind nichtionische Celluloseether wie Hypromellose und Hydroxyethylcellulose.
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