Granulate: Aufbau, Monographie und Granulierverfahren
Wie Granulate aufgebaut sind, was das Arzneibuch über sie festlegt und wie Trocken-, Sinter- und Feuchtgranulierung ablaufen.
Das Wichtigste in Kürze
- Ein Granulat ist ein Agglomerat aus Pulverpartikeln, die erhalten bleiben und über Brücken haften; es entsteht aufbauend oder abbauend.
- Granulate haben häufig ein geringeres Schüttvolumen als ihr Pulver, ihre Körner liegen meist deutlich über 100 µm, und ein Bindemittel ist nicht zwingend.
- Nach Ph. Eur. sind Granulate zum Einnehmen bestimmt; Typen sind Brause-, überzogene, magensaftresistente Granulate und Granulate mit veränderter Freisetzung, geprüft wird unter anderem die Zerfallszeit.
- Trockengranulierung und Sintergranulierung kommen ohne Granulierflüssigkeit aus; die Trockengranulierung eignet sich für feuchtigkeitsempfindliche Stoffe.
- Beim Trocknen bei 105 °C gehen adsorbiertes und Kapillarwasser, gegebenenfalls Kristallwasser verloren, und \(\ce{NaHCO3}\) kann sich zersetzen.
- In der Wirbelschicht wird im Luftstrom schwebendes Pulver mit Granulierflüssigkeit besprüht.
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Worum es geht
Granulate sind Pulver, deren Teilchen zu größeren Körnern verbunden wurden. Sie sind selbst Arzneiform, etwa als Brausegranulat. Zugleich sind sie das wichtigste Zwischenprodukt der Tablettenherstellung.
Granulierung im Überblick
Beim Granulieren verbindet man feine Pulverteilchen zu größeren Körnern. Das Ergebnis ist ein Agglomerat. Die Einzelteilchen bleiben darin erhalten und haften nur an ihren Kontaktstellen aneinander. Man kann sich ein Granulatkorn wie eine Traube vorstellen, deren Beeren noch einzeln erkennbar sind.
Zwei Wege führen zum Korn. Bei der aufbauenden Granulierung lagern sich Einzelpartikel aneinander, und das Korn wächst. Bei der abbauenden Granulierung entsteht zuerst eine zusammenhängende Masse oder ein Pressling. Diese wird danach durch ein Sieb gedrückt oder gebrochen.
Quer dazu steht die Frage, ob Flüssigkeit beteiligt ist. Die Trockengranulierung verdichtet das Pulver ohne Flüssigkeit. Die Feuchtgranulierung befeuchtet es mit einer Granulierflüssigkeit, also Wasser, Ethanol oder einer Bindemittellösung. Wie die Körner im Einzelnen zusammenhalten, zeigt die Einheit Krusten- und Klebstoffgranulate.
Aufbau und Vorteile
Ein Granulatkorn hält über Brücken zwischen festen, erhaltenen Partikeln zusammen. Das unterscheidet es grundlegend von der Koaleszenz. Dort verschmelzen Tropfen vollständig zu einem größeren Tropfen, und ihre Grenzen verschwinden.
Feine Pulver bilden durch Haftkräfte lockere, luftreiche Haufwerke. Granulate packen sich dichter. Sie haben deshalb häufig ein geringeres Schüttvolumen als das zugrunde liegende Pulver und fließen besser. Außerdem stauben sie weniger und entmischen sich kaum.
Der Bereich von 10 bis 100 µm ist typisch für feine Pulver, nicht für Granulate. Granulatkörner sind meist einige hundert Mikrometer bis wenige Millimeter groß. Ein Bindemittel ist nicht zwingend nötig. Konservierungsmittel enthalten Granulate in der Regel nicht, denn das trockene Gut bietet Keimen kaum verfügbares Wasser.
Granulate dienen als Zwischenprodukt für Tabletten, als eigene Arzneiform und als gut dosierbares Füllgut für Hartkapseln.
Granulate nach Ph. Eur.
Das Arzneibuch beschreibt Granulate als feste Zubereitungen aus trockenen, ausreichend festen Körnern. Sie sind zum Einnehmen bestimmt. Man schluckt oder kaut sie direkt. Oder man stellt vor der Anwendung durch Lösen oder Dispergieren in Wasser eine flüssige Zubereitung her. Eine kutane Anwendung sieht die Monographie nicht vor, anders als bei den Pulvern.
Neben einfachen Granulaten nennt die Monographie besondere Typen:
| Typ | Kennzeichen |
|---|---|
| Brausegranulate | setzen in Wasser \(\ce{CO2}\) frei |
| Überzogene Granulate | Körner mit Hilfsstoffschichten |
| Magensaftresistente Granulate | Überzug widersteht dem Magensaft |
| Granulate mit veränderter Wirkstofffreisetzung | Freisetzung gezielt verzögert oder gesteuert |
Klebstoffgranulate gehören nicht in diese Liste. Der Begriff beschreibt das Bindungsprinzip bei der Herstellung, nicht die Arzneiform.
Zu den Qualitätsprüfungen gehört die Zerfallszeit, daneben die Gleichförmigkeit einzeldosierter Granulate. Die Phasenlage bestimmt man dagegen bei Emulsionen, die Prüfung auf nicht sichtbare Partikeln betrifft Parenteralia.
Trocken- und Sintergranulierung
Die Trockengranulierung kommt ohne wässrige Lösung und ohne Granulierflüssigkeit aus. Man verdichtet das Pulver unter hohem Druck, etwa zwischen zwei Walzen oder in einer Presse. Die Presslinge bricht man anschließend und siebt sie auf die gewünschte Korngröße. Das Verfahren ist also abbauend.
Weil weder Wasser noch Trocknung nötig sind, eignet es sich für feuchtigkeitsempfindliche Stoffe. Ein Beispiel ist die hydrolyseempfindliche Acetylsalicylsäure. Auch wärmeempfindliche Stoffe profitieren, da der Trockenschritt entfällt.
Ebenfalls ohne Granulierflüssigkeit entstehen Sintergranulate. Man erwärmt das Pulver, bis ein schmelzbarer Bestandteil an der Oberfläche erweicht. Die Partikel verkleben an ihren Kontaktstellen und bilden beim Abkühlen feste Brücken. Die erstarrte Masse wird danach zerkleinert und gesiebt.
Feuchtgranulierung und Trocknung
Bei der Feuchtgranulierung knetet man das Pulver mit der Granulierflüssigkeit zu einer krümeligen Masse. Sie wird durch ein Sieb gedrückt. Die feuchten Körner werden anschließend getrocknet und nachgesiebt. Stärkehaltige Granulate darf man problemlos mit Wasser befeuchten. Verkleisterte Stärke dient sogar selbst als Bindemittel.
Klassisch trocknet man im Trockenschrank bei 105 °C. Die Grundlagen des Trocknens stehen an anderer Stelle. Das Granulat verliert dabei Wasser aus mehreren Bindungsformen:
| Wasserart | Wo es sitzt | Bei 105 °C |
|---|---|---|
| Adsorbiertes Wasser | Film auf der Oberfläche | wird abgegeben |
| Kapillarwasser | Poren zwischen den Partikeln | wird abgegeben |
| Kristallwasser | Kristallgitter von Hydraten | kann abgegeben werden |
Natriumhydrogencarbonat kann sich bei 105 °C zersetzen:
\[\ce{2 NaHCO3 -> Na2CO3 + H2O + CO2 ^}\]
In Brausegranulaten ginge so ein Teil der Brausewirkung schon beim Trocknen verloren.
Granulieren und Trocknen in einem Gerät erlaubt die Wirbelschicht. Warme Luft strömt von unten durch einen Siebboden und hält das Pulver in der Schwebe. Eine Düse besprüht es mit Granulierflüssigkeit. Die befeuchteten Partikel stoßen zusammen, haften aneinander und wachsen aufbauend zu Körnern. Ein Filter hält oben feine Teilchen zurück.
Quiz
Aussage 1
Für einen feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoff ist die Trockengranulierung ein geeignetes Verfahren.
Sie arbeitet ohne Granulierflüssigkeit und ohne Trocknungsschritt, etwa bei hydrolyseempfindlicher Acetylsalicylsäure.
Aussage 2
Die Partikel eines Granulatkorns sind durch Koaleszenz zu einer einheitlichen Masse verschmolzen.
Granulate sind Agglomerate: Die Einzelpartikel bleiben erhalten und haften über Brücken. Koaleszenz ist das vollständige Verschmelzen von Tropfen.
Aussage 3
Magensaftresistente Granulate sind ein eigener Typ in der Ph.-Eur.-Monographie Granulate.
Die Monographie nennt Brause-, überzogene, magensaftresistente Granulate und Granulate mit veränderter Wirkstofffreisetzung.
Aussage 4
Nach Ph. Eur. sind Granulate auch zur Anwendung auf der Haut vorgesehen.
Granulate nach Ph. Eur. sind zum Einnehmen bestimmt, direkt oder als vorher hergestellte flüssige Zubereitung.
Aussage 5
Natriumhydrogencarbonat übersteht das Trocknen eines Granulats bei 105 °C unverändert.
Bei 105 °C kann sich \(\ce{NaHCO3}\) zu \(\ce{Na2CO3}\), \(\ce{H2O}\) und \(\ce{CO2}\) zersetzen.
Aussage 6
Granulate können als Füllgut für Hartkapseln eingesetzt werden.
Neben Zwischenprodukt und eigener Arzneiform sind Granulate ein gut dosierbares Kapselfüllgut.
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