Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
Was die Löslichkeit eines Arzneistoffs von seiner Lösungsgeschwindigkeit unterscheidet und welche Größen nach Noyes-Whitney bestimmen, wie schnell sich ein Feststoff löst.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Löslichkeit ist die Sättigungskonzentration \(c_s\), die Lösungsgeschwindigkeit beschreibt, wie schnell sich ein Stoff löst.
- Die Lösungsgeschwindigkeit ist keine Stoffkonstante und steigt mit der Löslichkeit, denn sie ist proportional zu \(c_s - c\).
- Lösungsvermittler wie mizellbildende Tenside mit HLB über 10 erhöhen die Löslichkeit lipophiler Wirkstoffe in Wasser.
- Nach Noyes-Whitney gilt \(dc/dt = D \cdot A/(V \cdot h) \cdot (c_s - c)\): Zerkleinern vergrößert \(A\), Rühren verkleinert \(h\).
- Höhere Viskosität und Abkühlen senken \(D\) und verlangsamen das Lösen, amorphe Stoffe lösen sich schneller als kristalline.
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Worum es geht
Wie viel sich von einem Stoff löst und wie schnell er sich löst, sind zwei verschiedene Fragen. Bei schwer löslichen Arzneistoffen wie Griseofulvin entscheidet oft die Auflösungsgeschwindigkeit, wie viel Wirkstoff überhaupt zur Resorption bereitsteht. Deshalb gehören beide Begriffe zum Handwerkszeug der Arzneiformenlehre.
Löslichkeit
Die Löslichkeit eines Arzneistoffs ist seine Sättigungskonzentration \(c_s\). Das ist die höchste Konzentration, die sich bei gegebener Temperatur in einem Lösungsmittel einstellt. Gibt man mehr Feststoff zu, bleibt er als Bodenkörper liegen. Die Grundlagen dazu stehen unter Lösen und Mischen.
Drei ähnlich klingende Begriffe meinen etwas anderes. Das Löslichkeitsprodukt gilt für schwer lösliche Salze und ist das Produkt der Ionenkonzentrationen in gesättigter Lösung. Die Lösungswärme ist die Energie, die beim Lösen frei oder verbraucht wird. Die Lösungsgeschwindigkeit sagt, wie schnell die Konzentration in der Lösung steigt.
Die Lösungsgeschwindigkeit ist keine Stoffkonstante. Sie hängt von den Bedingungen ab, etwa vom Rühren oder von der Partikelgröße. Mit der Löslichkeit hängt sie aber zusammen: Je höher \(c_s\), desto schneller löst sich ein Stoff. Umgekehrt proportional zur Löslichkeit ist sie also gerade nicht.
Schwer lösliche Wirkstoffe lassen sich mit Hilfsstoffen in wässrige Lösung bringen. Tenside bilden oberhalb ihrer kritischen Konzentration Mizellen. In deren lipophilem Kern finden lipophile Arzneistoffmoleküle Platz, wie die Abbildung zeigt.
Ein Lösungsvermittler ist ein Hilfsstoff, der die Löslichkeit eines schwer löslichen Wirkstoffs erhöht, etwa durch Einlagerung in Mizellen. Für wässrige Lösungen eignen sich hydrophile Tenside mit einem HLB-Wert über 10.
Gesetz von Noyes-Whitney
Wie schnell sich ein Feststoff löst, beschreibt das Gesetz von Noyes-Whitney. Es beruht auf einem einfachen Modell: Um jedes Partikel liegt eine ruhende Grenzschicht der Dicke \(h\). Direkt an der Oberfläche ist die Lösung gesättigt, am äußeren Rand herrscht die aktuelle Konzentration \(c\). Die gelösten Moleküle müssen durch diese Schicht diffundieren.
\[\frac{dc}{dt} = \frac{D \cdot A}{V \cdot h}\,(c_s - c)\]
\(dc/dt\) Auflösungsgeschwindigkeit, \(D\) Diffusionskoeffizient (m²/s), \(A\) Oberfläche des Feststoffs (m²), \(V\) Volumen der Lösung (m³), \(h\) Dicke der Grenzschicht (m), \(c_s\) Sättigungskonzentration, \(c\) aktuelle Konzentration.
An der Gleichung lässt sich jede Einflussgröße ablesen. Die treibende Kraft ist die Differenz \(c_s - c\). Zu Beginn löst sich der Stoff daher am schnellsten. Nähert sich \(c\) der Sättigung, kommt das Lösen zum Stillstand.
| Maßnahme | betroffene Größe | Wirkung |
|---|---|---|
| Zerkleinern, Mikronisierung, Nanonisierung, Desaggregierung | \(A\) steigt | schneller |
| Agglomerieren, größere Kristalle | \(A\) sinkt | langsamer |
| stärker rühren | \(h\) sinkt | schneller |
| Temperatur erhöhen | \(D\) und meist \(c_s\) steigen | schneller |
| abkühlen | \(D\) sinkt | langsamer |
| Viskosität erhöhen | \(D\) sinkt | langsamer |
| amorphe statt kristalliner Form | \(c_s\) steigt | schneller |
| anderes Lösungsmittel | \(c_s\) und \(D\) ändern sich | je nach System |
Der stärkste Hebel ist meist die Oberfläche. Zerteilt man dieselbe Masse in kleinere Partikel, wächst die Gesamtoberfläche umgekehrt proportional zum Durchmesser. Aus Kugeln von 100 µm werden bei 10 µm also zehnfach mehr Oberfläche. Mehr dazu unter spezifischer Oberfläche und Mikronisierung.
Ein zähes Lösungsmittel bremst die Moleküle wie Honig eine Kugel. Der Diffusionskoeffizient sinkt, und das Lösen wird langsamer. Amorphe Feststoffe haben dagegen kein geordnetes Kristallgitter, das erst aufgebrochen werden muss. Sie erreichen eine höhere Sättigungskonzentration und lösen sich schneller als derselbe Stoff in kristalliner Form.
Die Einflussgrößen werden im Examen gerne gefragt: Kleinere Partikel, Rühren, höhere Temperatur und amorphe Form beschleunigen das Lösen, höhere Viskosität, Abkühlen und Agglomerieren bremsen es. Ordne jede Maßnahme der Größe zu, die sie verändert (\(A\), \(h\), \(D\) oder \(c_s\)).
Quiz
Aussage 1
Ein Arzneistoff in amorpher Form löst sich schneller als derselbe Stoff in kristalliner Form.
Amorphe Stoffe haben kein Kristallgitter zu überwinden und erreichen eine höhere Sättigungskonzentration.
Aussage 2
Intensiveres Rühren beschleunigt das Lösen, weil es die Grenzschicht um die Partikel dünner macht.
Rühren verkleinert \(h\) im Nenner der Noyes-Whitney-Gleichung, die Auflösungsgeschwindigkeit steigt.
Aussage 3
Erhöht man die Viskosität des Lösungsmittels, löst sich ein Feststoff nach Noyes-Whitney schneller.
Höhere Viskosität senkt den Diffusionskoeffizienten \(D\). Die Auflösungsgeschwindigkeit nimmt deshalb ab.
Aussage 4
Die Lösungsgeschwindigkeit ist wie die Molmasse eine feste Stoffkonstante eines Arzneistoffs.
Sie hängt von Bedingungen wie Rühren, Temperatur und Partikelgröße ab und ist daher keine Stoffkonstante.
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