Wasserqualitäten des Arzneibuchs
Wie Gereinigtes Wasser, Hochgereinigtes Wasser und Wasser für Injektionszwecke hergestellt werden und welche Anforderungen das Arzneibuch an sie stellt.
Das Wichtigste in Kürze
- Das Arzneibuch unterscheidet Gereinigtes Wasser, Hochgereinigtes Wasser und Wasser für Injektionszwecke, die sich in Herstellung, Keimzahl und Endotoxingehalt unterscheiden.
- Gereinigtes Wasser entsteht aus Trinkwasser durch Destillation, Ionenaustausch oder Umkehrosmose, nicht durch Abkochen oder Papierfiltration.
- Ionenaustauscher entfernen \(\ce{Ca^2+}\) und \(\ce{Cl-}\), aber nicht sicher Chlor und \(\ce{CO2}\), und bergen die Gefahr mikrobieller Kontamination.
- Bei der Umkehrosmose drückt ein Druck \(p > \pi\) Wasser aus der konzentrierteren in die verdünntere Lösung; Meerwasser braucht dafür höheren Druck.
- Gereinigtes Wasser ist nicht steril und nicht pyrogenfrei, enthält höchstens 100 KBE/mL und wird nach 5 min Aufkochen innerhalb von 24 h (Aufbrauchfrist) verwendet.
- WFI muss pyrogenfrei sein (≤ 0,25 EU/mL), ist als Bulk aber nicht steril und wird klassisch durch Destillation hergestellt.
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Worum es geht
Wasser ist der häufigste Bestandteil flüssiger und halbfester Rezepturen, von der Hydrophilen Creme bis zur Infusionslösung. Die Ph. Eur. kennt dafür mehrere Qualitäten, die sich in Herstellung, Keimzahl und Endotoxingehalt unterscheiden. Wer sie auseinanderhält, wählt für jede Zubereitung das richtige Wasser.
Herstellung von Gereinigtem Wasser
Gereinigtes Wasser (Aqua purificata) ist Wasser für Arzneimittel, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen. Ausgangsmaterial ist Trinkwasser. Entionisiertes Wasser als Start ist nicht vorgeschrieben. Zulässig sind drei Verfahren: Destillation, Ionenaustausch und Umkehrosmose. Die Destillation ist also nur einer von mehreren Wegen.
Bloßes Sieden oder Abkochen reicht nicht. Es tötet zwar Keime ab, die gelösten Salze bleiben aber im Wasser. Auch ein Papierfilter hält nur Partikel zurück, keine gelösten Ionen. Abgekochtes Trinkwasser darf deshalb nicht in Cremes verarbeitet werden.
Beim Ionenaustausch durchläuft das Wasser zwei Harzsäulen. Der Kationenaustauscher tauscht Kationen wie \(\ce{Ca^2+}\) und \(\ce{Na+}\) gegen \(\ce{H+}\). Der Anionenaustauscher tauscht Anionen wie \(\ce{Cl-}\) und \(\ce{SO4^2-}\) gegen \(\ce{OH-}\):
\[\ce{2 R-H + Ca^2+ -> R2Ca + 2 H+}\]
\[\ce{R-OH + Cl- -> R-Cl + OH-}\]
Am Ausgang vereinigen sich die freigesetzten Ionen zu Wasser:
\[\ce{H+ + OH- -> H2O}\]
Der Austauscher erfasst nur geladene Teilchen. Freies Chlor und gelöstes \(\ce{CO2}\) liegen überwiegend ungeladen vor und werden deshalb nicht grundsätzlich entfernt. Das Harzbett hat außerdem eine riesige Oberfläche, an der Keime haften und sich in stehendem Wasser vermehren. Ionenaustauscher bergen daher die Gefahr mikrobieller Kontamination.
Die Verfahren werden im Examen gerne gefragt: Gereinigtes Wasser entsteht aus Trinkwasser durch Destillation, Ionenaustausch oder Umkehrosmose. Achte darauf, dass Abkochen und Papierfiltration ausscheiden und dass Ionenaustauscher zwar \(\ce{Ca^2+}\) und \(\ce{Cl-}\) entfernen, aber ein Kontaminationsrisiko tragen.
Umkehrosmose
Bei der normalen Osmose wandert Wasser durch eine semipermeable Membran zur konzentrierteren Lösung. Die Umkehrosmose dreht diese Richtung mit Druck um.
Trennverfahren, bei dem auf die konzentriertere Lösung ein Druck größer als ihr osmotischer Druck (\(p > \pi\)) wirkt. Wasser tritt dann durch eine semipermeable Membran in die verdünntere Lösung über.
Die Membran lässt Wasser passieren und hält gelöste Teilchen zurück. Sie ist also nicht für Ionen durchlässig, sondern gerade für sie eine Barriere. So lassen sich gelöste Teilchen molekulardisperser Lösungen abtrennen. Man kann sich die Membran wie ein extrem feines Sieb vorstellen, durch das man das Wasser hindurchpresst.
Der nötige Druck richtet sich nach der Konzentration. Je mehr gelöst ist, desto größer ist der osmotische Druck, den man überwinden muss. Meerwasser lässt sich deshalb ebenfalls entsalzen, braucht aber einen deutlich höheren Druck als Trinkwasser.
Anforderungen
Gereinigtes Wasser ist nicht steril, nicht pyrogenfrei und enthält keine Konservierungsmittel wie Parabene. Mikroorganismen können sich darin vermehren, die Keimzahl ist also nicht konstant. Die Ph. Eur. begrenzt die aerobe Gesamtkeimzahl auf höchstens 100 KBE/mL. Eine Keimzahlverminderung ist erlaubt.
Die elektrische Leitfähigkeit misst den Gehalt an Ionen. Ihr Grenzwert begrenzt die ionischen Verunreinigungen, denn völlig ionenfrei ist das Wasser nicht. Hinzu kommt eine Grenzprüfung auf Nitrat. In Behältnissen abgefülltes Gereinigtes Wasser kann gelöstes \(\ce{CO2}\) enthalten. Für sterile und pyrogenfreie Arzneiformen ist es nicht bestimmt. Details zu Keimzahl und Endotoxinen behandelt die mikrobiologische Prüfung.
Verwendung in der Rezeptur
Weil sich Keime im Vorrat vermehren, verlangt das NRF, Gereinigtes Wasser vor der Verwendung in der Rezeptur zu entkeimen. Nicht frisch bereitetes Wasser wird dazu 5 min aufgekocht. Das Sieden vermindert die Keimzahl. Anschließend darf es in geschlossenen Vorratsbehältnissen 24 h gelagert und verwendet werden. Wie Wasser als Grundstoff mit anderen hydrophilen Lösungsmitteln zusammenspielt, steht an anderer Stelle.
Die 24 h sind eine Aufbrauchfrist, keine Haltbarkeitsfrist. Sie gilt ab dem Aufkochen und begrenzt, wie lange das geöffnete Vorratsgefäß genutzt werden darf.
Hochgereinigtes Wasser und WFI
Wasser für Injektionszwecke (WFI) ist für Parenteralia gedacht und muss daher pyrogenfrei sein. Es darf höchstens 0,25 EU/mL Bakterien-Endotoxine enthalten. Als Bulk ist es weder sterilisiert noch konserviert. Steril wird es erst als abgefüllte, sterilisierte Ware.
Klassisch entsteht WFI durch Destillation in einer speziellen Apparatur. Ein Tropfenabscheider zwischen Verdampfer und Kondensator hält mitgerissene Tröpfchen zurück, denn an ihnen hängen die nicht flüchtigen Endotoxine. Ein Ionenaustauscher allein scheidet aus, weil er Endotoxine nicht entfernt und selbst Keime eintragen kann. Inzwischen erlaubt die Ph. Eur. auch eine gleichwertige Umkehrosmose, kombiniert mit weiteren Reinigungsschritten.
Hochgereinigtes Wasser hat dieselbe Endotoxingrenze wie WFI. Es muss ebenfalls nicht steril sein. Es darf nicht nur durch Destillation entstehen, sondern auch durch Membranverfahren wie Umkehrosmose mit Ultrafiltration.
| Merkmal | Gereinigtes Wasser | Hochgereinigtes Wasser | WFI (Bulk) |
|---|---|---|---|
| Aerobe Keime | ≤ 100 KBE/mL | ≤ 10 KBE/100 mL | ≤ 10 KBE/100 mL |
| Endotoxine | keine Grenze | ≤ 0,25 EU/mL | ≤ 0,25 EU/mL |
| Steril | nein | nein | nein |
| Herstellung | Destillation, Ionenaustausch, Umkehrosmose | u. a. Umkehrosmose mit Ultrafiltration | Destillation oder gleichwertiges Membranverfahren |
Die Qualitäten unterscheiden sich also deutlich. Für Rezeptur- und Defekturarzneimittel ist WFI aber nicht generell vorgeschrieben. Für Cremes, Lösungen zum Einnehmen oder Gele genügt Gereinigtes Wasser. Wo Sterilität zählt, etwa bei Augentropfen, gelten höhere Ansprüche.
Quiz
Aussage 1
Bei der Umkehrosmose strömt das Wasser durch die Membran in die konzentriertere Lösung.
Das ist die normale Osmose. Bei der Umkehrosmose drückt ein Druck über dem osmotischen Druck das Wasser aus der konzentrierteren in die verdünntere Lösung.
Aussage 2
Die Ph. Eur. begrenzt die aerobe Gesamtkeimzahl von Gereinigtem Wasser auf 10 KBE/mL.
Der Grenzwert liegt bei 100 KBE/mL. 10 KBE gelten bezogen auf 100 mL für Hochgereinigtes Wasser und WFI.
Aussage 3
Wasser für Injektionszwecke darf höchstens 0,25 EU/mL Bakterien-Endotoxine enthalten.
WFI muss pyrogenfrei sein; die Endotoxingrenze von 0,25 EU/mL teilt es mit Hochgereinigtem Wasser.
Aussage 4
Gereinigtes Wasser (Ph. Eur.) darf durch Umkehrosmose aus Trinkwasser gewonnen werden.
Umkehrosmose ist neben Destillation und Ionenaustausch ein zulässiges Verfahren.
Aussage 5
Bei der Vollentsalzung mit Ionenaustauschern werden unter anderem \(\ce{Ca^2+}\)- und \(\ce{Cl-}\)-Ionen aus dem Wasser entfernt.
Der Kationenaustauscher bindet \(\ce{Ca^2+}\) gegen \(\ce{H+}\), der Anionenaustauscher \(\ce{Cl-}\) gegen \(\ce{OH-}\).
Aussage 6
Wird Trinkwasser fünf Minuten lang abgekocht, entspricht es Gereinigtem Wasser und darf in Cremes verarbeitet werden.
Abkochen tötet Keime, entfernt aber keine gelösten Salze. Abgekochtes Trinkwasser ist kein Gereinigtes Wasser und darf nicht in Cremes verarbeitet werden.
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