Stabilisierung und Herstellung von Suspensionen
Wie man Suspensionen mit Viskosität, Dichteangleich, Zerkleinerung und Netzmitteln stabilisiert und eine Zinkoxid-Schüttelmixtur in der richtigen Reihenfolge herstellt.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Stabilisierung von Suspensionen verlangsamt die Sedimentation, indem sie an den Größen des Stokes’schen Gesetzes ansetzt: Teilchenradius, Dichtedifferenz und Viskosität.
- Methylcellulose, HEC, HPC, HPMC, Natriumalginat, PVP und Bentonit erhöhen die Viskosität, während Aluminium- und Magnesiumstearat wässrige Suspensionen nicht verdicken.
- Sorbitol, Glucose-Monohydrat und Saccharose gleichen die Dichte an, Ethanol senkt sie dagegen, und Kolloidvermahlung verkleinert den Radius, der quadratisch eingeht.
- Flotation ist das Aufschwimmen hydrophober, schlecht benetzbarer Feststoffe und wird nur durch ein Netzmittel wie Polysorbat 80 oder Natriumdodecylsulfat verhindert.
- Für die Zinkoxid-Schüttelmixtur werden Zinkoxid, Bentonit und Carmellose-Natrium zuerst mit Glycerol 85 % angerieben, erst dann folgt das Wasser portionsweise.
- Suspensionen und das ölige Zinkoxidöl tragen den Hinweis „Vor Gebrauch schütteln“, eine Kühllagerung ist nicht grundsätzlich nötig.
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Worum es geht
Suspensionen sind physikalisch instabil. Ihre Feststoffteilchen sinken ab oder schwimmen auf. Wer eine Suspension herstellt, muss das bremsen, damit jede Entnahme die richtige Dosis enthält, vom Trockensaft bis zur Zinkoxid-Schüttelmixtur.
Stabilisierungsmaßnahmen
Wie schnell Teilchen in einer Suspension absinken, beschreibt das Stokes’sche Gesetz:
\[v = \frac{2\,r^2\,(\rho_{\mathrm{P}} - \rho_{\mathrm{F}})\,g}{9\,\eta}\]
Dabei ist \(v\) die Sinkgeschwindigkeit in m/s und \(r\) der Teilchenradius in m. \(\rho_{\mathrm{P}}\) und \(\rho_{\mathrm{F}}\) sind die Dichten von Partikel und flüssiger Phase in kg/m³, \(g\) ist die Erdbeschleunigung in m/s². \(\eta\) steht für die dynamische Viskosität des Dispersionsmittels in Pa·s. Jede physikalische Stabilisierung setzt an einer dieser Größen an: Sie verkleinert \(r\), verringert die Dichtedifferenz oder erhöht \(\eta\).
Viskosität erhöhen
Die Viskosität steht im Nenner. Ein zähes Suspensionsmittel bremst die Teilchen wie Honig eine Murmel. Doppelte Viskosität halbiert die Sinkgeschwindigkeit, eine niedrigere Viskosität beschleunigt die Sedimentation und macht die Suspension instabiler.
Als Viskositätserhöher dienen hydrophile Polymere und Quellmittel. Dazu gehören die Celluloseether Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Ebenso wirken Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und das quellfähige Tonmineral Bentonit. Mehr zu diesen Stoffen steht bei den Celluloseethern und den anorganischen Gelbildnern.
Anders verhalten sich Aluminiumstearat und Magnesiumstearat. Als hydrophobe Metallseifen quellen sie in Wasser nicht. Sie verdicken wässrige Suspensionen deshalb nicht und bremsen dort die Sedimentation nicht. Auch Kühlen ersetzt keinen Verdicker: Von Raum- auf Kühlschranktemperatur steigt die Viskosität von Wasser nur um etwa die Hälfte, also um weniger als das Doppelte.
Dichte angleichen
Je kleiner die Differenz \(\rho_{\mathrm{P}} - \rho_{\mathrm{F}}\), desto langsamer sinken die Teilchen. Die Partikeldichte lässt sich kaum ändern. Man erhöht daher die Dichte der wässrigen Phase mit gelösten Zuckern und Zuckeralkoholen: Sorbitol, meist als Sorbitol-Lösung 70 %, Glucose-Monohydrat oder Saccharose. Sorbitol und Saccharose machen die Phase zugleich zäher und wirken so doppelt.
Ethanol eignet sich dafür nicht. Mit etwa 0,79 g/cm³ ist es leichter als Wasser und erhöht die Dichte der wässrigen Phase nicht. Ebenso gilt: Ein Feststoff mit höherer Dichte vergrößert die Differenz und verringert die Stabilität.
Teilchen zerkleinern
Der Radius geht quadratisch ein und ist damit der stärkste Hebel. Große Kristalle sinken schneller als kleine. Halbiert man den Radius, fällt die Geschwindigkeit auf ein Viertel. Sehr feine Teilchen liefert die Kolloidvermahlung. Partikel von 500 bis 1000 µm sind für Suspensionen deshalb nicht optimal.
Tenside, Peptisatoren und Schutzkolloide
Auch Tenside und Peptisatoren stabilisieren wässrige Suspensionen. Peptisatoren laden die Teilchenoberflächen gleichsinnig auf. Die Teilchen stoßen sich ab und ballen sich nicht zusammen. Gummi arabicum legt sich als Schutzkolloid um die Teilchen und kann so eine wässrige Arzneistoffsuspension stabilisieren. Tragant wirkt dagegen als Quell- und Verdickungsmittel, als Peptisator setzt man ihn nicht ein. Eine pH-Erhöhung gehört nicht zu den üblichen Methoden der physikalischen Stabilisierung.
Klein, gleich schwer, zäh: So sinkt ein Teilchen am langsamsten.
Stabilitätsproblem aus der Rezeptur ableiten
Bei einer unbekannten Rezeptur prüfst du die Stokes-Größen der Reihe nach.
- Feststoff: Dichte und Teilchengröße ansehen. Ist er deutlich schwerer als die Phase, etwa Zinkoxid mit rund 5,6 g/cm³, droht rasche Sedimentation. Ist er hydrophob und schlecht benetzbar, droht Aufschwimmen.
- Flüssige Phase: Enthält sie Ethanol, sinken Dichte und Viskosität. Die Sedimentation wird schneller.
- Hilfsstoffe: Prüfen, ob Viskositätserhöher, Dichteangleicher oder Netzmittel vorhanden sind. Der fehlende Hebel zeigt, wo man nachbessern muss.
Ein Beispiel mit eigenen Zahlen: Ein Feststoff mit 1,6 g/cm³ sinkt in Wasser mit einer Dichtedifferenz von 0,6 g/cm³. Ersetzt man die Hälfte des Wassers durch Sorbitol-Lösung 70 %, steigt die Phasendichte auf etwa 1,15 g/cm³. Die Differenz beträgt nur noch 0,45 g/cm³. Allein das verlangsamt die Sedimentation um ein Viertel, die höhere Viskosität bremst zusätzlich.
Examensklassiker ist die Zuordnung jedes Zusatzes zu \(r\), \(\Delta\rho\) oder \(\eta\). Achte darauf, ob ein Stoff die Größe in die richtige Richtung verschiebt: Celluloseether, Alginat, PVP und Bentonit erhöhen \(\eta\), während ein schwererer Feststoff oder ein Ethanolzusatz die Dichtedifferenz vergrößert.
Benetzung und Flotation
Nicht jeder Feststoff sinkt. Schlecht benetzbare, hydrophobe Pulver bleiben oft als Schicht auf der Oberfläche liegen, obwohl sie dichter sind als Wasser. Zwischen den Teilchen hält sich Luft, und die Oberflächenspannung trägt sie wie ein gespanntes Tuch.
Flotation ist das Aufschwimmen schlecht benetzbarer, hydrophober Feststoffteilchen an der Oberfläche einer Suspension. Ursache ist die mangelnde Benetzung durch das Dispersionsmittel.
Die Begriffe lassen sich klar trennen. Sedimentation und Flotation betreffen Feststoffe in Suspensionen. Aufrahmen meint das Aufsteigen von Tröpfchen in einer Emulsion. Steigen feste Partikel auf, spricht man also von Flotation. Ein lockeres, gut aufschüttelbares Sediment ist wiederum die Folge von Flockung und hat mit Flotation nichts zu tun.
Gegen Flotation hilft eine bessere Benetzung. Ein Netzmittel ist ein Tensid, das an der Grenzfläche Feststoff/Wasser adsorbiert. Es senkt die Grenzflächenspannung und verkleinert den Kontaktwinkel. Das Wasser verdrängt die Luft, umhüllt das Teilchen, und es taucht ein. Typische Netzmittel sind die nichtionischen Polysorbat 60 und Polysorbat 80 sowie das anionische Natriumdodecylsulfat. Zur Einteilung nach Ladung siehe Tenside.
Dass allein ein Netzmittel die Flotation verhindert, wird im Examen gerne gefragt. Wer reflexhaft an Stokes denkt, wählt leicht eine unwirksame Maßnahme. Eine dichtere wässrige Phase verstärkt den Auftrieb eher. Eine niedrigere Viskosität oder eine andere Partikelgröße ändern nichts an der Luft, die an der hydrophoben Oberfläche haftet. Das gilt für feinere wie für gröbere Teilchen.
Zusätze ohne Grenzflächenaktivität versagen ebenso. Saccharose, Salze wie Natriumchlorid oder Natriumhydrogenphosphat und auch Natriumhydroxid verändern die Grenzflächenspannung kaum. Sie verbessern die Benetzung eines Pulvers durch Wasser nicht deutlich, und auch 5 % Saccharose verhindern die Flotation nicht. Rizinusöl ist selbst lipophil und hilft dem Wasser ebenfalls nicht beim Benetzen.
Hydrophile Feststoffe wie Zinkoxid werden dagegen gut benetzt. In wässrig-ethanolischer Suspension neigt Zinkoxid deshalb nicht zur Flotation, sondern sedimentiert.
Schüttelmixturen und Zinkoxidöl
Zinkoxid-Schüttelmixturen sind klassische Rezepturen für entzündete, nässende Haut. Zinkoxid ist hier der suspendierte Feststoff. Seine Rolle als Pudergrundstoff steht bei den Pudergrundlagen.
Eine Schüttelmixtur ist eine wässrige oder wässrig-ethanolische Suspension mit hohem Feststoffanteil zur Anwendung auf der Haut. Nach dem Auftragen verdunstet die Flüssigkeit, und ein kühlender, austrocknender Puderfilm bleibt zurück.
Bei der Zinkoxid-Schüttelmixtur mit Bentonit und Carmellose-Natrium entscheidet die Reihenfolge. Beide Quellstoffe quellen in Wasser sofort an. Gießt man Wasser direkt auf das Pulver, entstehen Klumpen mit verquollener Hülle und trockenem Kern. Glycerol 85 % benetzt die Pulver, ohne sie schlagartig quellen zu lassen. So verteilen sich die Quellstoffe gleichmäßig.
- Mischen: Zinkoxid, Bentonit und Carmellose-Natrium als Pulver vermischen. Bentonit gehört von Anfang an dazu und wird nicht zuletzt eingearbeitet.
- Anreiben: Die Pulvermischung mit Glycerol 85 % zu einer glatten Paste anreiben.
- Verdünnen: Das Wasser portionsweise unter Rühren zugeben.
- Abfüllen: In ein geeignetes Gefäß füllen und mit „Vor Gebrauch schütteln“ kennzeichnen.
Die Pulver werden also nicht zuerst in Wasser gelöst. Zinkoxid ist darin unlöslich, und die Quellstoffe würden verklumpen. Erst das gesamte Wasser und danach Glycerol zuzugeben, wäre ebenso falsch. Diese Reihenfolge, zuerst mit Glycerol 85 % anreiben und dann Wasser zugeben, wird im Examen gerne gefragt.
Aufschütteln vor Gebrauch
Jede Suspension sedimentiert mit der Zeit, auch eine gut stabilisierte. In einer wässrig-ethanolischen Zinkoxid-Suspension setzt sich der Feststoff bei Lagerung ab. Wie schnell, hängt von der Zusammensetzung der wässrigen Phase ab: Ethanol beschleunigt, Quellstoffe und Glycerol bremsen. Suspensionen müssen daher den Hinweis tragen, vor Gebrauch zu schütteln. Nur dann enthält jede Entnahme die richtige Menge Arzneistoff.
Das gilt auch für Zinkoxidöl. Es ist eine ölige Suspension von Zinkoxid zur äußerlichen Anwendung. Auch hier sinkt das Zinkoxid ab, also wird vor Gebrauch geschüttelt.
Lagerung und Packmittel
Für Lagerung und pH-Wert gibt es keine Pauschalregel. Suspensionen müssen nicht grundsätzlich in den Kühlschrank, und ihr pH-Wert muss nicht im Neutralbereich liegen. Beides richtet sich nach Arzneistoff und Konservierung. Das Packmittel folgt der Anwendung. Eine Naproxen-Suspension zum Einnehmen füllt man in eine Braunglasflasche mit Dosierhilfe. Ein farbloses Weithalsglas ist ungeeignet, weil es Licht durchlässt und kein genaues Abmessen erlaubt.
Quiz
Aussage 1
Bei der Zinkoxid-Schüttelmixtur werden Zinkoxid, Bentonit und Carmellose-Natrium zuerst mit Glycerol 85 % angerieben, bevor das Wasser hinzukommt.
Glycerol benetzt die Pulver gleichmäßig. Direkte Wasserzugabe ließe Bentonit und Carmellose-Natrium verklumpen.
Aussage 2
Ein Ethanolzusatz erhöht die Dichte der wässrigen Phase und gleicht sie so an einen schweren Feststoff an.
Ethanol ist mit etwa 0,79 g/cm³ leichter als Wasser und erhöht die Dichte nicht. Zum Dichteangleich dienen Sorbitol, Glucose oder Saccharose.
Aussage 3
Magnesiumstearat ist ein gebräuchlicher Viskositätserhöher für wässrige Suspensionen.
Magnesiumstearat ist eine hydrophobe Metallseife und quillt in Wasser nicht. Wässrige Suspensionen verdickt man etwa mit Celluloseethern oder Bentonit.
Aussage 4
Suspensionen sind grundsätzlich im Kühlschrank zu lagern.
Eine Kühllagerung ist nicht grundsätzlich vorgeschrieben, sie richtet sich nach Arzneistoff und Konservierung. Pflicht ist dagegen der Hinweis „Vor Gebrauch schütteln“.
Aussage 5
Die Flotation eines hydrophoben Arzneistoffs in wässriger Suspension lässt sich durch Zusatz von Polysorbat 80 verhindern.
Polysorbat 80 ist ein Netzmittel. Es senkt die Grenzflächenspannung, verdrängt die Luft und lässt das Teilchen eintauchen.
Aussage 6
Das Aufsteigen fester, schlecht benetzbarer Partikel an die Oberfläche einer Suspension bezeichnet man als Aufrahmen.
Aufsteigende Feststoffe zeigen Flotation. Aufrahmen betrifft Tröpfchen einer Emulsion.
Aussage 7
Hydroxypropylmethylcellulose verlangsamt die Sedimentation einer wässrigen Suspension, weil sie die Viskosität des Dispersionsmittels erhöht.
HPMC ist ein Celluloseether und erhöht \(\eta\), das im Nenner der Stokes-Gleichung steht.
Aussage 8
Halbiert man den Teilchenradius, sinkt die Sedimentationsgeschwindigkeit nach Stokes auf ein Viertel.
Der Radius geht quadratisch ein: \((1/2)^2 = 1/4\).
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