Krustengranulate und Klebstoffgranulate
Krusten- und Klebstoffgranulate unterscheiden sich darin, ob das Pulver sich über auskristallisiertes Eigenmaterial selbst verbindet oder über ein zugesetztes polymeres Bindemittel.
Das Wichtigste in Kürze
- Krusten- und Klebstoffgranulate sind Feuchtgranulate, die sich darin unterscheiden, ob nach dem Trocknen kristalline Feststoffbrücken oder amorphe Bindemittelbrücken die Partikel verbinden.
- Beim Krustengranulat löst die Granulierflüssigkeit mindestens einen Bestandteil teilweise an, der beim Trocknen in den Zwickeln auskristallisiert.
- Für Krustengranulate eignen sich Wasser, Ethanol, 2-Propanol und Isopropanol-Wasser-Mischungen; gepresstes und zerkleinertes Pulver ist dagegen Trockengranulat.
- Klebstoffgranulate brauchen ein meist hydrophiles, polymeres Bindemittel wie Povidon-, Hydroxypropylcellulose-, Hydroxyethylcellulose- oder Gelatinelösung oder Stärkekleister.
- Ungeeignet als Bindemittel sind unverkleisterte Stärke, verdünnte Zucker- oder Mannitollösungen, Macrogol 300, Glycerol und reine Lösungsmittel; Gelatine nach Ph. Eur. ist trotz BSE-Risiko zulässig.
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Worum es geht
Ein Granulat hält nur zusammen, wenn nach dem Trocknen feste Brücken zwischen den Pulverpartikeln bleiben. Woraus diese Brücken bestehen, entscheidet, ob ein Krusten- oder ein Klebstoffgranulat entsteht. Für Rezeptur und Herstellung muss man deshalb wissen, welche Granulierflüssigkeit zu welchem Typ passt.
Zusammenhalt der Agglomerate
Bei der Feuchtgranulierung feuchtet man ein Pulver an und formt daraus Agglomerate. Im feuchten Zustand halten Flüssigkeitsbrücken die Partikel über Kapillarkräfte zusammen. Beim Trocknen verschwinden diese Brücken. Damit das Korn stabil bleibt, muss an ihre Stelle eine feste Verbindung treten.
Dafür gibt es zwei Prinzipien. Beim Krustengranulat stammt das Brückenmaterial aus dem Pulver selbst. Die Flüssigkeit löst einen Teil an, der beim Trocknen wieder auskristallisiert. So entsteht eine Feststoffbrücke. Beim Klebstoffgranulat bringt die Granulierflüssigkeit ein gelöstes Polymer mit. Nach dem Trocknen bleibt es als amorpher Film zwischen den Partikeln zurück, als Bindemittelbrücke.
Im feuchten Zustand sehen beide Granulattypen gleich aus: Eine Flüssigkeitsbrücke verbindet zwei Partikel. Erst das Trocknen trennt die Wege. Links bleibt kristallines Pulvermaterial, rechts ein Polymerfilm.
Krustengranulate
Krustengranulate entstehen durch Feuchtgranulierung ohne eigenes Bindemittel. Die Granulierflüssigkeit muss mindestens einen Pulverbestandteil teilweise anlösen. Löst sie nichts, bleibt nach dem Trocknen loses Pulver. Löst sie alles, entsteht eine Lösung statt eines Korns.
Welche Flüssigkeit passt, hängt von der Löslichkeit der Bestandteile ab. Gebräuchlich sind:
- Wasser
- Ethanol
- 2-Propanol (Isopropanol)
- Isopropanol-Wasser-Mischungen, mit denen sich das Lösevermögen fein einstellen lässt
Wasser ist also ausdrücklich erlaubt. Entscheidend ist nur, dass die Flüssigkeit das Pulver anlöst.
Wie die Feststoffbrücken entstehen
Der Zusammenhalt bildet sich in mehreren Schritten:
- Anfeuchten: Die Flüssigkeit benetzt das Pulver und bildet Flüssigkeitsbrücken.
- Anlösen: An der Partikeloberfläche geht ein Teil des Feststoffs in Lösung.
- Formen: Die feuchte Masse wird zu Körnern geformt.
- Trocknen: Die Flüssigkeit verdunstet. In den Zwickeln zwischen den Partikeln wird die Lösung übersättigt.
- Auskristallisieren: Der gelöste Anteil kristallisiert an den Kontaktstellen aus und verbindet die Partikel.
Man kann sich das wie Meerwasser vorstellen, das auf einem Stein trocknet. Zurück bleibt eine Salzkruste, die fest auf der Oberfläche haftet. Daher hat das Krustengranulat seinen Namen. Im Examen wird gerne gefragt, was ein Krustengranulat zusammenhält: auskristallisiertes Material aus den angelösten Partikeln, also kristalline und keine amorphen Polymerbrücken.
Einordnung des Verfahrens
Weil die Brücken über eine Flüssigkeit entstehen, ist das Krustengranulat ein Produkt der Feuchtgranulierung. Das Formen kann aufbauend geschehen. Es kann aber auch abbauend erfolgen, wenn man die feuchte Masse durch ein Sieb drückt. Anders als beim Kompaktieren wird kein trockenes Pulver gepresst und danach zerkleinert, denn das wäre Trockengranulierung.
Beim Krustengranulat löst die Flüssigkeit, und das Pulver verbindet sich selbst. Polymere Bindemittel wie Povidon, Gelatinelösung oder Stärkekleister kennzeichnen dagegen das Klebstoffgranulat.
Klebstoffgranulate
Beim Klebstoffgranulat übernimmt ein zugesetztes Bindemittel den Zusammenhalt. Auch hier granuliert man feucht. Die Granulierflüssigkeit ist aber eine Bindemittellösung oder ein Kleister. Sie muss das Pulver nicht anlösen, denn der Klebstoff steckt bereits in ihr.
Ein Bindemittel ist ein Hilfsstoff, der nach dem Trocknen als fester, meist amorpher Film die Partikel eines Granulats verklebt. Typisch sind hydrophile Polymere, gelöst oder verkleistert eingesetzt.
Warum gerade Polymere? Ihre langen Ketten verhaken sich und trocknen zu einem zähen, zusammenhängenden Film. Kleine Moleküle schaffen das in geringer Konzentration nicht. Hydrophil sind die Bindemittel, weil man sie meist in Wasser löst. Amphiphil oder ionisch müssen sie für eine starke Bindung nicht sein.
Geeignete und ungeeignete Granulierflüssigkeiten
Die folgende Übersicht ordnet die gängigen Kandidaten ein:
| Flüssigkeit | Eignung | Grund |
|---|---|---|
| Povidon-Lösung (Polyvinylpyrrolidon), wässrig oder alkoholisch, z. B. 5 % | geeignet | hydrophiles Polymer, in Wasser und Ethanol löslich |
| Hydroxypropylcellulose-Lösung, z. B. 5 % wässrig | geeignet | filmbildender Celluloseether |
| Hydroxyethylcellulose-Lösung | geeignet | filmbildender Celluloseether |
| Gelatinelösung, wässrig | geeignet | Protein, bildet beim Trocknen einen Film |
| Stärkekleister | geeignet | verkleisterte Stärke, gelöste Ketten binden |
| Suspension unverkleisterter Stärke, z. B. 10 % | ungeeignet | Stärkekörner bleiben ungelöst |
| Calciumphosphat-Dispersion | ungeeignet | unlöslicher Feststoff ohne Klebwirkung |
| Saccharose 1 %, Mannitol 3 %, Lactoselösung | ungeeignet | kleine Moleküle in zu geringer Menge |
| Macrogol 300, Glycerol | ungeeignet | bleiben flüssig und trocknen nicht zu festen Brücken |
| Natriumdodecylsulfat | ungeeignet | Tensid, kein Klebstoff |
Stärke bindet also nur, wenn sie vorher verkleistert wurde. Macrogole (Polyethylenglykole) und Glycerol gehören nicht zu den üblichen Hilfsstoffen für Klebstoffgranulate. Eine Lactoselösung würde bei einer Lactose-Stärke-Mischung eher Lactose anlösen und damit nach dem Krustenprinzip wirken.
Saccharose kann bei der Feuchtgranulierung durchaus als Bindemittel dienen, wenn man sie konzentriert als Sirup einsetzt. Eine 1%ige Lösung ist dafür viel zu verdünnt.
Gelatine nach Ph. Eur. darf als Bindemittel eingesetzt werden. Das BSE-Risiko steht dem nicht entgegen, weil das Arzneibuch Anforderungen an Herkunft und Herstellung stellt. Mehr zu Gelatine als Hilfsstoff steht unter Stärke, Cellulose, Zucker und Gelatine.
Gern gefragt ist die Zuordnung: Povidon-, Hydroxypropylcellulose-, Hydroxyethylcellulose- und Gelatinelösung sowie Stärkekleister sind geeignet. Achte auf die Form: Stärke bindet nur verkleistert, und verdünnte Zuckerlösungen kleben nicht.
Abgrenzung zu reinen Lösungsmitteln
Ethanol, Ethanol 90 %, 2-Propanol, Aceton und Isopropanol-Wasser-Mischungen enthalten keinen Klebstoff. Sie verdunsten vollständig und hinterlassen kein Bindemittel. Bloßes Anfeuchten mit Wasser, Ethanol oder Ethanol-Wasser und anschließendes Trocknen liefert deshalb kein Klebstoffgranulat. Halten danach trotzdem Körner zusammen, liegt ein Krustengranulat vor. Als Lösungsmittel für das Bindemittel ist Ethanol aber nützlich, etwa in alkoholischer Povidonlösung für wasserempfindliche Stoffe.
- Brücke: kristallin, aus angelöstem Pulver
- Flüssigkeit: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Isopropanol-Wasser
- ohne Bindemittelzusatz
- Brücke: amorpher Polymerfilm
- Flüssigkeit: Bindemittellösung oder Kleister
- Bindemittel: Povidon, HPC, HEC, Gelatine, Stärkekleister
Quiz
Aussage 1
Wasser scheidet als Granulierflüssigkeit für Krustengranulate grundsätzlich aus.
Wasser ist geeignet, sofern es mindestens einen Pulverbestandteil teilweise anlöst. Ebenso eignen sich Ethanol, 2-Propanol und Isopropanol-Wasser.
Aussage 2
Gelatine nach Ph. Eur. darf als Bindemittel für Klebstoffgranulate verwendet werden, obwohl ein BSE-Risiko diskutiert wird.
Das Arzneibuch stellt Anforderungen an Herkunft und Herstellung, sodass Gelatinelösung ein übliches Bindemittel bleibt.
Aussage 3
In einem Krustengranulat verbinden Brücken aus auskristallisiertem Pulvermaterial die Primärpartikel.
Die Flüssigkeit löst einen Bestandteil an, der beim Trocknen an den Kontaktstellen auskristallisiert und Feststoffbrücken bildet.
Aussage 4
Eine 5%ige wässrige Hydroxypropylcellulose-Lösung kann als Bindemittellösung für ein Klebstoffgranulat dienen.
Hydroxypropylcellulose ist ein hydrophiler, filmbildender Celluloseether und damit ein typisches polymeres Bindemittel.
Aussage 5
Eine 10%ige Suspension unverkleisterter Stärke eignet sich gut als Bindemittel für Klebstoffgranulate.
Unverkleisterte Stärkekörner bleiben ungelöst und bilden keinen Film. Binden kann Stärke nur als Stärkekleister.
Aussage 6
Krustengranulate stellt man her, indem man trockenes Pulver verpresst und die Presslinge anschließend zerkleinert.
Das beschreibt die Trockengranulierung. Krustengranulate entstehen durch Feuchtgranulierung mit einer anlösenden Flüssigkeit.
Aussage 7
Povidon lässt sich sowohl in wässriger als auch in alkoholischer Lösung als Bindemittel für Klebstoffgranulate einsetzen.
Povidon ist in Wasser und Ethanol löslich. Alkoholische Povidonlösung ist etwa bei wasserempfindlichen Stoffen sinnvoll.
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