Partikelgrößenbestimmung durch Siebanalyse und Mikroskopie
Wie Siebanalyse und Lichtmikroskopie die Partikelgröße von Pulvern erfassen, wo ihre Grenzen liegen und welche Prüfmethoden dafür nichts taugen.
Das Wichtigste in Kürze
- Die Korngrößenverteilung gibt die Anteile eines Pulvers je Größenklasse an. Man bestimmt sie klassisch durch Siebanalyse oder Lichtmikroskopie, und das Ergebnis hängt vom Messverfahren ab.
- Die Siebnummer nach Ph. Eur. ist die lichte Maschenweite in µm, die Seitenlänge der freien Öffnung.
- Im Siebturm liegt oben das gröbste Sieb. Gesiebt wird bis zur Konstanz der Rückstände, eine feste Siebdauer gibt die Ph. Eur. nicht vor.
- Wegen der Kohäsion feiner Teilchen erfasst trockenes Sieben keine Partikel unter 10 µm und liefert keine exakte Einzelgröße.
- Das Lichtmikroskop prüft, ob ein Arzneistoff mikronisiert ist, und kontrolliert halbfeste kutane Zubereitungen. Teilchen von \(0{,}1\,\mu m\) misst es nicht exakt.
- Aräometer, Pyknometer, Hygrometer, Schüttvolumen, Hausner-Faktor, Böschungswinkel, Zerfallszeit und sichtbare Partikel liefern keine Partikelgrößenverteilung.
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Worum es geht
Wie groß die Teilchen eines Pulvers sind, bestimmt sein Fließen, sein Mischen und die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs. Zwei klassische Verfahren messen das: die Siebanalyse für gröbere Schüttgüter und die Lichtmikroskopie für feine Teilchen. Beide gehören zur Qualitätskontrolle von Ausgangsstoffen und Zubereitungen.
Partikelgröße als Pulvereigenschaft
Ein Pulver besteht nie aus gleich großen Teilchen. Eine einzelne Zahl beschreibt es deshalb schlecht. Aussagekräftig ist erst die Verteilung über die Größenklassen.
Die Korngrößenverteilung gibt an, welcher Anteil eines Pulvers (meist als Massenanteil) auf welche Größenklasse entfällt. Man stellt sie als Häufigkeitsverteilung je Fraktion oder als Summenkurve dar.
Was „Größe“ heißt, legt das Messverfahren fest. Das Sieb sortiert nach der Breite, die gerade noch durch eine Masche passt. Das Mikroskop misst die Projektion des Teilchens in der Bildebene. Für dasselbe Pulver liefern beide Verfahren daher etwas unterschiedliche Werte. Eine Partikelgröße ist immer nur mit Angabe der Methode vergleichbar.
Besonders wichtig ist die Größe bei mikronisierten Arzneistoffen, deren Teilchen kleiner als \(10\,\mu m\) sind. Wie man dahin kommt, steht bei den Eigenschaften von Pulvern und Haufwerken.
Siebanalyse
Das analytische Sieben ermittelt die Korngrößenverteilung von Schüttgütern wie Pulvern und Granulaten. Die Siebe sind nach ihrer Siebnummer benannt, die du von den Haufwerkseigenschaften kennst. Nach Ph. Eur. ist sie die lichte Maschenweite in µm, also die Seitenlänge der freien quadratischen Öffnung zwischen zwei Drähten.
Drahtdurchmesser und Diagonale der Öffnung sind in der Abbildung eingezeichnet, gehen in die Siebnummer aber nicht ein. Anders als bei der angelsächsischen Mesh-Angabe zählt man auch keine Öffnungen pro Fläche. Sieb 250 hat schlicht \(250\,\mu m\) freie Weite.
Wird im Examen gerne gefragt: Die Siebnummer nach Ph. Eur. ist die lichte Maschenweite in µm. Achte darauf, sie nicht mit dem Drahtdurchmesser, der Diagonale oder einer Zahl von Öffnungen pro Quadratzentimeter zu verwechseln.
Ablauf im Siebturm
Mehrere Analysensiebe werden zu einem Siebturm gestapelt. Oben liegt das gröbste Sieb, unten die Auffangschale. Eine Siebmaschine rüttelt den Turm.
- Einwiegen: Eine definierte Probenmasse kommt auf das oberste Sieb.
- Sieben: Der Turm wird gerüttelt, bis sich die Rückstände auf den Sieben praktisch nicht mehr ändern. Eine feste Siebdauer schreibt die Ph. Eur. nicht vor.
- Auswägen: Jeder Siebrückstand und der Inhalt der Schale werden gewogen.
- Auswerten: Die Massenanteile der Fraktionen ergeben die Verteilung, ihre Aufsummierung die Summenkurve.
Ein Beispiel mit 80 g Granulat und den Sieben aus der Abbildung:
| Sieb | Fraktion | Rückstand | Anteil | Durchgang (Summe) |
|---|---|---|---|---|
| 355 | über 355 µm | 4 g | 5 % | 95 % |
| 250 | 250 bis 355 µm | 16 g | 20 % | 75 % |
| 180 | 180 bis 250 µm | 32 g | 40 % | 35 % |
| 125 | 125 bis 180 µm | 20 g | 25 % | 10 % |
| Schale | unter 125 µm | 8 g | 10 % | – |
Grenzen
Die Siebanalyse sortiert nur in Klassen. Eine exakte Partikelgröße liefert sie nicht, denn innerhalb einer Fraktion bleibt die Größe offen. Länglich geformte Teilchen schlüpfen zudem mit ihrer schmalen Seite durch.
Nach unten begrenzt die Kohäsion das Verfahren. Sehr feine Teilchen haften aneinander und an den Drähten. Das Rütteln trennt sie nicht zuverlässig, sie wandern als Agglomerate oder verstopfen die Maschen.
Trockenes Sieben im Siebturm taugt nicht für Teilchen unter \(10\,\mu m\). Mikronisierte Stoffe oder Partikel um \(1\,\mu m\) erfasst es nicht.
Für halbfeste Zubereitungen zur kutanen Anwendung ist die Siebanalyse ungeeignet. Eine Salbe lässt sich nicht sieben, die suspendierten Teilchen sind ja in der Grundlage eingebettet. Hier übernimmt das Mikroskop.
Optische Mikroskopie
Die Lichtmikroskopie bestimmt die Teilchengröße von Pulvern direkt. Man misst die Teilchen im Bild mit einer kalibrierten Skala aus und zählt sie nach Größenklassen. Nebenbei sieht man Form, Agglomerate und Kristallhabitus.
Damit lässt sich prüfen, ob ein Arzneistoff mikronisiert vorliegt, also mit Teilchen unter \(10\,\mu m\). Genau dieser Bereich ist dem Siebturm verschlossen, im Mikroskop aber gut messbar.
Nach unten setzt die Physik eine Grenze. Das Auflösungsvermögen des Lichtmikroskops liegt bei einigen Zehntel Mikrometern. Teilchen von \(0{,}1\,\mu m\) lassen sich daher nicht exakt vermessen, sie erscheinen allenfalls als unscharfe Lichtpunkte. Warum das so ist, erklärt das Auflösungsvermögen des Lichtmikroskops.
In der Qualitätskontrolle halbfester Zubereitungen zur kutanen Anwendung ist die Mikroskopie die Methode der Wahl. Eine dünn ausgestrichene Probe einer Suspensionssalbe zeigt, wie groß die suspendierten Arzneistoffteilchen sind. Grobe Kristalle oder Agglomerate fallen sofort auf.
Abgrenzung ungeeigneter Methoden
Viele Prüfungen an Pulvern und Arzneiformen klingen nach Partikelgröße, messen aber etwas anderes. Hilfreich ist die Frage, welche Größe das Gerät eigentlich liefert.
| Methode | Was sie tatsächlich erfasst |
|---|---|
| Aräometer | Dichte von Flüssigkeiten über die Eintauchtiefe |
| Pyknometer | Dichte über ein genau bekanntes Volumen |
| Hygrometer | Luftfeuchte |
| Schüttvolumen | Volumen eines lose geschütteten Pulvers |
| Hausner-Faktor | Verhältnis aus Stampf- und Schüttdichte, Maß für das Fließverhalten |
| Schüttwinkel, dynamischer Böschungswinkel | Fließverhalten eines Pulvers |
| Zerfallszeit | Zerfall fester Arzneiformen in Prüfflüssigkeit |
| Prüfung auf sichtbare Partikel | Fremdteilchen in flüssigen Zubereitungen, mit bloßem Auge |
Dichte- und Feuchtemessgeräte scheiden damit sofort aus. Schwieriger ist die Gruppe der Pulverkennzahlen. Teilchengröße beeinflusst zwar Schüttvolumen und Fließen, doch aus diesen Werten lässt sich keine Verteilung zurückrechnen. Feuchte, Form und Oberfläche verändern sie genauso. Ob ein Stoff mikronisiert ist, zeigen Schüttwinkel und Schüttvolumen deshalb nicht. Erklärt werden diese Kennzahlen bei Schütt- und Stampfdichte und beim Fließverhalten.
Auch die Zerfallszeit beschreibt eine Arzneiform, kein Pulver. Die Prüfung auf sichtbare Partikel sucht nach Verunreinigungen und liefert keine Größenverteilung.
Quiz
Aussage 1
Partikel mit \(0{,}1\,\mu m\) Durchmesser lassen sich mit dem Lichtmikroskop exakt ausmessen.
Das Auflösungsvermögen liegt bei einigen Zehntel Mikrometern. Teilchen von \(0{,}1\,\mu m\) sind nicht exakt bestimmbar.
Aussage 2
Die trockene Siebanalyse im Siebturm eignet sich, um die Größenverteilung eines mikronisierten Arzneistoffs zu bestimmen.
Teilchen unter \(10\,\mu m\) haften durch Kohäsion zusammen und werden trocken nicht zuverlässig getrennt. Mikronisierte Stoffe prüft man mikroskopisch.
Aussage 3
Die Ph. Eur. legt für die Siebturmanalyse eine feste Siebdauer fest, nach der die Rückstände gewogen werden.
Eine feste Dauer ist nicht vorgeschrieben. Man siebt, bis sich die Rückstände auf den Sieben praktisch nicht mehr ändern.
Aussage 4
Die Größe suspendierter Arzneistoffteilchen in einer Salbe lässt sich lichtmikroskopisch kontrollieren.
Für halbfeste kutane Zubereitungen ist die Mikroskopie die geeignete Methode, eine Siebanalyse ist hier nicht möglich.
Aussage 5
Ein Analysensieb mit der Siebnummer 180 nach Ph. Eur. hat eine lichte Maschenweite von \(180\,\mu m\).
Die Siebnummer nennt direkt die lichte Maschenweite in Mikrometern.
Aussage 6
Der Hausner-Faktor beschreibt das Fließverhalten eines Pulvers und liefert keine Partikelgrößenverteilung.
Er ergibt sich aus Stampf- und Schüttdichte und ist ein Fließparameter.
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